Что такое рипретиниб (Qinlock)? Одобрение FDA, регистрация в Турции и возмещение стоимости

• Одобрение FDA: Да. Дата первого одобрения: 15 мая 2020 года
• Торговое название: Qinlock
• Действующее вещество: Рипретиниб
• Способ применения: Таблетки для приема внутрь
• Класс: Ингибитор киназ типа 2 (ингибитор KIT и PDGFRA широкого спектра действия)
• Категория: Противоопухолевый препарат / Таргетная терапия
• Производитель: Deciphera Pharmaceuticals, Inc.
• Доступность в Турции: Пока не зарегистрирован в Турции.
• Онкологические показания, по которым препарат одобрен: Прогрессирующая или метастатическая гастроинтестинальная стромальная опухоль (GIST): применяется в четвертой линии лечения у пациентов с прогрессированием после трех или более предшествующих курсов терапии ингибиторами киназ (например, иматинибом, сунитинибом, регорафенибом).

Что такое рипретиниб и как он действует?

Рипретиниб — таргетный противоопухолевый препарат для приема внутрь, применяемый при некоторых распространенных злокачественных опухолях мягких тканей, таких как гастроинтестинальные стромальные опухоли (GIST). В частности, его используют в четвертой линии у пациентов, ранее получавших несколько ингибиторов тирозинкиназ (TKI).

Механизм действия

Рипретиниб является ингибитором тирозинкиназ и воздействует на продукты генов KIT и PDGFRA, которые часто мутируют при GIST. Рецепторные тирозинкиназы, кодируемые этими генами, — важные компоненты сигнальных путей, регулирующих пролиферацию, выживание и дифференцировку клеток.

Отличительная особенность рипретиниба — способность ингибировать как активные (открытые), так и неактивные (закрытые) конформации этих киназ. Благодаря такому двойному подавлению он может действовать и на мутантные изоформы, устойчивые к препаратам. В результате в опухолевых клетках:

• Блокируется патологическая передача сигналов.
• Останавливается пролиферация клеток.
• Запускается апоптоз — запрограммированная гибель клеток.

Такой широкий спектр ингибирующего действия рипретиниба обеспечивает его эффективность, особенно у пациентов с устойчивостью к ранее применявшимся препаратам, таким как иматиниб, сунитиниб и регорафениб.

История одобрения FDA (Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США)

• Одобрение 15 мая 2020 года: FDA одобрило Qinlock (рипретиниб) для четвертой линии лечения гастроинтестинальных стромальных опухолей (GIST).
• Сообщение от 12 февраля 2020 года: Deciphera Pharmaceuticals объявила, что FDA приняло заявку на регистрацию рипретиниба для пациентов с распространенными GIST и присвоило ей статус приоритетного рассмотрения.
• Подача заявки 16 декабря 2019 года: Deciphera Pharmaceuticals сообщила о подаче в Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) заявки на регистрацию рипретиниба для пациентов с распространенными гастроинтестинальными стромальными опухолями.
• Клинические данные от 13 августа 2019 года: Deciphera Pharmaceuticals сообщила обновленные положительные результаты исследования рипретиниба фазы 1 при гастроинтестинальных стромальных опухолях.

Регистрация в Турции

В Турции этот препарат пока не зарегистрирован. Он входит в перечень зарубежных лекарств TİCK и может быть получен по разрешению.

Механизмы устойчивости

Хотя рипретиниб обладает широким профилем действия и способен воздействовать на множество первичных и вторичных мутаций киназ KIT и PDGFRA, со временем к нему также может развиться устойчивость. Она бывает как первичной (неэффективность с самого начала), так и вторичной (утрата эффективности после первоначального ответа).

Вторичные мутации KIT/PDGFRA (основной механизм устойчивости)

В ходе лечения в генах KIT и PDGFRA, являющихся главными мишенями рипретиниба, могут возникать новые мутации. Эти мутации образуются:

• В участке связывания ATP
• В активационной петле
• В киназном домене

и снижают эффективность связывания препарата. Особенно сочетания нескольких вторичных мутаций ослабляют его ингибирующее действие, приводя к развитию устойчивости.

Активация альтернативных сигнальных путей

Опухолевые клетки могут выживать, активируя другие пути роста и пролиферации, помимо KIT или PDGFRA:

• Путь RAS/RAF/MEK/ERK
• Путь PI3K/AKT/mTOR
• Сигналинг JAK/STAT

Эти альтернативные пути способны поддерживать рост опухоли даже при подавлении KIT.

Увеличение количества насосов выведения препарата

Раковые клетки могут увеличивать количество эффлюксных насосов, таких как P-гликопротеин (P-gp), выводящих лекарства из клетки. Это мешает накоплению достаточной внутриклеточной концентрации препарата и снижает его эффективность.

Гетерогенность опухоли

При GIST внутри одной опухоли могут существовать подгруппы клеток с разными мутациями. Такая неоднородность позволяет некоторым клеткам избегать действия рипретиниба и размножаться под воздействием селективного давления.

Фармакокинетические причины

Эффективная концентрация может не достигаться из-за низкой биодоступности препарата, быстрого метаболизма или лекарственных взаимодействий.

Всасывание

• Рипретиниб принимают внутрь в форме таблеток; он хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте.
• Максимальная концентрация в плазме (Tmax) достигается примерно через 4 часа.
• При приеме с жирной пищей скорость всасывания может немного меняться, однако общая биодоступность существенно не изменяется.
• Высокая биодоступность обеспечивает поступление эффективного количества препарата в системный кровоток.

Распределение

• Рипретиниб в высокой степени связывается с белками плазмы (~99%), особенно с альбумином.
• Объем распределения велик, что указывает на проникновение препарата в ткани и его способность достигать внутриклеточных мишеней.
• Данные о проникновении через гематоэнцефалический барьер ограничены.

Метаболизм

• Метаболизируется в печени, преимущественно с участием фермента CYP3A4.
• Его активный метаболит DP-5439 обладает сходной биологической активностью и присутствует в системном кровотоке.
• В меньшей степени метаболизм может происходить также с участием CYP2C8 и CYP2D6.
• Поэтому существует риск лекарственных взаимодействий с ингибиторами или индукторами CYP3A4.

Выведение

• Рипретиниб и его метаболиты выводятся преимущественно с калом (64%).
• Меньшая доля выводится с мочой (около 14%).
• Средний период полувыведения:
• Для рипретиниба — примерно 15 часов,
• Для его активного метаболита DP-5439 — примерно 17 часов.

Режим дозирования

Доза: 150 mg

Способ приема: 1 раз в сутки, натощак или с пищей

Продолжительность применения: Принимается непрерывно до прогрессирования заболевания или появления непереносимых нежелательных явлений.

Если у пациента развиваются серьезные нежелательные явления (например, ладонно-подошвенный синдром, гипертензия, кожная сыпь, диарея и т. д.), дозу можно снизить следующим образом:

• Первое снижение дозы: 100 mg/сут
• Второе снижение дозы: 50 mg/сут

При дальнейшем развитии токсичности препарат может быть отменен.

Лекарственные взаимодействия

Ингибиторы CYP3A4 (повышают уровень рипретиниба)

Эти препараты замедляют расщепление рипретиниба, вследствие чего могут повышать его концентрацию в плазме и увеличивать риск токсичности.

• Кетоконазол
• Итраконазол
• Кларитромицин
• Ритонавир
• Верапамил

Следует избегать совместного применения или тщательно наблюдать за пациентами. При необходимости следует рассмотреть снижение дозы.

Индукторы CYP3A4 (снижают уровень рипретиниба)

Эти препараты ускоряют метаболизм рипретиниба и могут снижать его эффективность.

• Рифампицин
• Фенитоин
• Карбамазепин
• Зверобой

Следует избегать совместного применения.

Субстраты P-гликопротеина (P-gp)

Рипретиниб или его метаболит могут взаимодействовать с препаратами, транспортируемыми P-gp. Это взаимодействие может менять внутриклеточную или плазменную концентрацию некоторых лекарств.

• Дигоксин
• Дабигатран
• Алискирен

Средства, подавляющие кислотность (влияние неясно)

Растворимость рипретиниба может зависеть от pH желудка, однако наличие клинически значимого влияния окончательно не установлено.

• Ингибиторы протонной помпы (например, омепразол)
• Антагонисты H2-рецепторов

Необходимо клиническое наблюдение; при отсутствии необходимости совместного применения можно избегать.

Меры предосторожности

Кожные реакции и ладонно-подошвенный синдром

• Нередко возникают ладонно-подошвенные кожные реакции, проявляющиеся покраснением, шелушением и болью на ладонях и подошвах.
• Возможны также сухость кожи, сыпь и зуд.
• Следует рекомендовать уход за кожей; при необходимости рассматривают снижение дозы или временное прекращение приема.

Артериальная гипертензия

• Во время лечения часто наблюдается повышение артериального давления.
• До начала и во время лечения необходимо тщательно контролировать давление; может потребоваться назначение антигипертензивной терапии.

Воздействие на сердце (снижение функции левого желудочка)

• В редких случаях существует риск сердечной недостаточности.
• Особая осторожность нужна у пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе; при появлении симптомов следует провести эхокардиографическое обследование.

Желудочно-кишечная токсичность

• Часто встречаются тошнота, рвота, диарея и потеря аппетита.
• Необходимо поддерживать водно-электролитный баланс и при необходимости проводить поддерживающую терапию.

Миелосупрессия (угнетение костного мозга)

• Могут развиться анемия, лейкопения и тромбоцитопения.
• Следует регулярно выполнять общий анализ крови; при снижении показателей рассматривают коррекцию дозы или поддерживающее лечение (переливание, G-CSF).

Риск рака кожи (нового или вторичного)

• При длительном применении могут развиваться плоскоклеточные карциномы кожи.
• Следует регулярно осматривать кожу и направлять пациента к дерматологу при появлении новых образований.

Лекарственные взаимодействия

• Совместное применение с ингибиторами и индукторами CYP3A4 требует осторожности.
• Необходимо обязательно сообщать врачу обо всех одновременно принимаемых лекарствах.

Беременность и грудное вскармливание

• Из-за потенциальной токсичности для плода препарат противопоказан при беременности.
• Необходима эффективная контрацепция; в период грудного вскармливания препарат применять нельзя.

Печеночная недостаточность

Поскольку препарат метаболизируется в печени, пациентам с нарушением ее функции требуется осторожность; может понадобиться коррекция дозы.

Нежелательные явления

• Алопеция (выпадение волос): 52%
• Утомляемость: 42%
• Тошнота: 39%
• Скелетно-мышечная боль: 36%
• Диарея: 34%
• Сыпь: 32%
• Снижение аппетита: 32%
• Запор: 28%
• Рвота: 27%
• Боль в животе: 24%
• Ладонно-подошвенный синдром (PPES): 21%
• Анемия: 20%
• Лейкопения: 15%
• Артериальная гипертензия: 14%
• Сухость во рту: 13%
• Нарушение вкуса (дисгевзия): 13%
• Зуд: 11%
• Тромбоцитопения: 10%