ریپرتینیب (Qinlock) چیست؟ تأیید FDA، مجوز در ترکیه و وضعیت پوشش هزینه
در این مقاله
- تأیید FDA: بله، تاریخ نخستین تأیید: 15 مه 2020
- نام تجاری: Qinlock
- ماده مؤثره: Ripretinib
- روش مصرف: به شکل قرص خوراکی
- رده دارویی: مهارکننده کیناز نوع 2 (مهارکننده وسیع‌الطیف KIT و PDGFRA)
- دسته‌بندی: ضدنئوپلاسم / درمان هدفمند
- تولیدکننده: Deciphera Pharmaceuticals, Inc.
- عرضه در ترکیه: هنوز در ترکیه مجوز ندارد.
- سرطان‌هایی که برای آن‌ها تأیید شده است: تومور استرومایی دستگاه گوارش (GIST) پیشرفته یا متاستاتیک؛ به‌عنوان درمان خط چهارم در بیمارانی استفاده می‌شود که بیماری آن‌ها پس از سه یا چند درمان قبلی با مهارکننده‌های کیناز (مانند ایماتینیب، سونیتینیب و رگورافنیب) پیشرفت کرده است.
ریپرتینیب چیست و چگونه اثر می‌کند؟
ریپرتینیب یک داروی خوراکی هدفمند ضدسرطان است که برای درمان برخی سرطان‌های پیشرفته بافت نرم، مانند تومورهای استرومایی دستگاه گوارش (GIST)، به کار می‌رود. این دارو به‌ویژه به‌عنوان درمان خط چهارم در بیمارانی استفاده می‌شود که پیش‌تر چند مهارکننده تیروزین کیناز (TKI) دریافت کرده‌اند.
سازوکار اثر
ریپرتینیب یک مهارکننده تیروزین کیناز است و فرآورده‌های ژن‌های KIT و PDGFRA را هدف قرار می‌دهد که اغلب در GIST دچار جهش می‌شوند. گیرنده‌های تیروزین کینازِ کدشده توسط این ژن‌ها از اجزای مهم مسیرهای پیام‌رسانی تنظیم‌کننده تکثیر، بقا و تمایز سلولی هستند.
ویژگی متمایز ریپرتینیب توانایی مهار هر دو ساختار فعال (باز) و غیرفعال (بسته) این کینازهاست. این مهار دوگانه می‌تواند بر ایزوفرم‌های جهش‌یافته مقاوم به دارو نیز اثر داشته باشد. در نتیجه، در سلول‌های تومور:
- پیام‌رسانی غیرطبیعی مهار می‌شود.
- تکثیر سلولی متوقف می‌شود.
- آپوپتوز (مرگ برنامه‌ریزی‌شده سلولی) تحریک می‌شود.
این اثر مهاری وسیع‌الطیف ریپرتینیب، به‌ویژه در بیمارانی که به داروهایی مانند ایماتینیب، سونیتینیب و رگورافنیب مقاوم شده‌اند، به اثربخشی آن کمک می‌کند.
تاریخچه تأیید FDA (سازمان غذا و داروی آمریکا)
- تأیید در 15 مه 2020: FDA داروی Qinlock (ریپرتینیب) را برای درمان خط چهارم تومور استرومایی دستگاه گوارش (GIST) تأیید کرد.
- اطلاعیه 12 فوریه 2020: شرکت Deciphera Pharmaceuticals اعلام کرد که FDA درخواست داروی جدید برای ریپرتینیب در بیماران مبتلا به GIST پیشرفته را پذیرفته و وضعیت بررسی اولویت‌دار به آن داده است.
- ارائه درخواست در 16 دسامبر 2019: شرکت Deciphera Pharmaceuticals اعلام کرد که درخواست داروی جدید برای ریپرتینیب را به‌منظور درمان بیماران مبتلا به تومور استرومایی پیشرفته دستگاه گوارش به سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA) ارائه کرده است.
- داده‌های بالینی در 13 اوت 2019: شرکت Deciphera Pharmaceuticals نتایج مثبت به‌روزشده مطالعه فاز 1 ریپرتینیب در تومورهای استرومایی دستگاه گوارش را گزارش کرد.
مجوز در ترکیه
این دارو هنوز در ترکیه مجوز ندارد. نام آن در فهرست داروهای خارجی TİCK قرار دارد و با دریافت مجوز می‌توان آن را تهیه کرد.
سازوکار مقاومت
اگرچه ریپرتینیب دامنه اثر گسترده‌ای دارد و می‌تواند بسیاری از جهش‌های اولیه و ثانویه کینازهای KIT و PDGFRA را هدف قرار دهد، با گذشت زمان ممکن است مقاومت به این درمان نیز ایجاد شود. مقاومت می‌تواند اولیه (بی‌اثر بودن از آغاز) یا ثانویه (پاسخ اولیه و سپس از دست رفتن اثر) باشد.
جهش‌های ثانویه KIT/PDGFRA (سازوکار اصلی مقاومت)
ژن‌های KIT و PDGFRA که اهداف اصلی ریپرتینیب هستند، ممکن است در طول درمان جهش‌های جدیدی پیدا کنند. این جهش‌ها در:
- جایگاه اتصال ATP
- حلقه فعال‌سازی
- دومین کیناز
ایجاد می‌شوند و توانایی اتصال دارو را کاهش می‌دهند. به‌ویژه ترکیب چند جهش ثانویه می‌تواند اثر مهاری دارو را کم کند و به ایجاد مقاومت بینجامد.
فعال شدن مسیرهای پیام‌رسانی جایگزین
سلول‌های تومور می‌توانند با فعال کردن مسیرهای رشد و تکثیر دیگری غیر از KIT یا PDGFRA زنده بمانند:
- مسیر RAS/RAF/MEK/ERK
- مسیر PI3K/AKT/mTOR
- پیام‌رسانی JAK/STAT
این مسیرهای جایگزین می‌توانند حتی با مهار KIT نیز رشد تومور را ادامه دهند.
افزایش پمپ‌های خروج دارو
سلول‌های سرطانی ممکن است با افزایش پمپ‌های خروج دارو، مانند گلیکوپروتئین P (P-gp)، از تجمع کافی دارو درون سلول جلوگیری کنند. این وضعیت اثربخشی دارو را کاهش می‌دهد.
ناهمگونی تومور
در GIST ممکن است در یک تومور واحد، زیرگروه‌های سلولی با جهش‌های متفاوت وجود داشته باشند. این ناهمگونی باعث می‌شود برخی سلول‌ها از درمان با ریپرتینیب بگریزند و تحت فشار انتخابی تکثیر شوند.
علل فارماکوکینتیکی
فراهمی زیستی پایین دارو، متابولیسم سریع یا تداخل‌های دارویی ممکن است مانع رسیدن دارو به غلظت مؤثر شوند.
جذب
- ریپرتینیب به شکل خوراکی (قرص) مصرف می‌شود و از دستگاه گوارش به‌خوبی جذب می‌شود.
- حداکثر غلظت پلاسمایی (Tmax) تقریباً طی 4 ساعت حاصل می‌شود.
- مصرف همراه با غذای چرب ممکن است تغییرات جزئی در سرعت جذب ایجاد کند، اما فراهمی زیستی کلی را به‌طور معناداری تغییر نمی‌دهد.
- فراهمی زیستی آن بالاست و در نتیجه مقدار مؤثری از دارو وارد گردش خون سیستمیک می‌شود.
توزیع
- اتصال ریپرتینیب به پروتئین‌های پلاسما بالاست (~99%) و به‌ویژه به آلبومین متصل می‌شود.
- حجم توزیع آن زیاد است؛ این امر نشان می‌دهد دارو در بافت‌ها پخش می‌شود و می‌تواند به اهداف داخل‌سلولی برسد.
- داده‌ها درباره عبور آن از سد خونی‌ـ‌مغزی محدود است.
متابولیسم
- در کبد و عمدتاً از طریق آنزیم CYP3A4 متابولیزه می‌شود.
- متابولیت فعال آن، DP-5439، فعالیت زیستی مشابهی دارد و در گردش خون سیستمیک یافت می‌شود.
- همچنین ممکن است به میزان کمتری از طریق CYP2C8 و CYP2D6 متابولیزه شود.
- بنابراین خطر تداخل دارویی با مهارکننده‌ها یا القاکننده‌های CYP3A4 وجود دارد.
دفع
- ریپرتینیب و متابولیت‌های آن عمدتاً از راه مدفوع دفع می‌شوند (64%).
- مقدار کمتری از راه ادرار دفع می‌شود (حدود 14%).
- میانگین نیمه‌عمر حذف:
- برای ریپرتینیب تقریباً 15 ساعت،
- و برای متابولیت فعال DP-5439 تقریباً 17 ساعت گزارش شده است.
مقدار و برنامه مصرف
دوز: 150 mg
روش مصرف: روزی 1 بار، با غذا یا بدون غذا
مدت مصرف: مصرف به‌صورت مداوم تا پیشرفت بیماری یا بروز عوارض تحمل‌ناپذیر ادامه می‌یابد.
اگر بیمار دچار عوارض جانبی شدید شود (مانند سندرم دست‌ـ‌پا، پرفشاری خون، بثورات پوستی، اسهال و غیره)، می‌توان دوز را به شکل زیر کاهش داد:
- نخستین کاهش دوز: 100 mg/روز
- دومین کاهش دوز: 50 mg/روز
در صورت بروز سمیت بیشتر، ممکن است دارو قطع شود.
تداخل‌های دارویی
مهارکننده‌های CYP3A4 (افزایش سطح ریپرتینیب)
این داروها می‌توانند با کند کردن تجزیه ریپرتینیب، سطح پلاسمایی و خطر سمیت آن را افزایش دهند.
- کتوکونازول
- ایتراکونازول
- کلاریترومایسین
- ریتوناویر
- وراپامیل
باید از مصرف هم‌زمان پرهیز کرد یا بیماران را به‌دقت پایش نمود. در صورت نیاز، کاهش دوز باید در نظر گرفته شود.
القاکننده‌های CYP3A4 (کاهش سطح ریپرتینیب)
این داروها می‌توانند با تسریع متابولیسم ریپرتینیب، اثربخشی آن را کاهش دهند.
- ریفامپین
- فنی‌توئین
- کاربامازپین
- گل راعی یا علف چای (St. John’s Wort)
باید از مصرف هم‌زمان پرهیز شود.
سوبستراهای گلیکوپروتئین P (P-gp)
ریپرتینیب یا متابولیت آن ممکن است با داروهایی که به‌واسطه P-gp جابه‌جا می‌شوند تداخل داشته باشد. این تداخل می‌تواند سطح داخل‌سلولی یا پلاسمایی برخی داروها را تغییر دهد.
- دیگوکسین
- دابیگاتران
- آلیسکیرن
داروهای مهارکننده اسید معده (اثر نامشخص)
حلالیت ریپرتینیب ممکن است به pH معده وابسته باشد، اما هنوز کاملاً روشن نیست که این موضوع از نظر بالینی اثر معناداری دارد یا خیر.
- مهارکننده‌های پمپ پروتون (PPI)، مانند امپرازول
- آنتاگونیست‌های گیرنده H2
پایش بالینی ضروری است؛ با این حال، می‌توان جز در موارد لازم از مصرف هم‌زمان پرهیز کرد.
موارد نیازمند توجه
واکنش‌های پوستی و سندرم دست‌ـ‌پا
- واکنش‌های پوستی دست‌ـ‌پا، با علائمی مانند قرمزی، پوسته‌ریزی و درد کف دست و کف پا، ممکن است شایع باشند.
- خشکی پوست، بثورات و خارش نیز ممکن است دیده شوند.
- مراقبت از پوست باید توصیه شود و در صورت نیاز، کاهش دوز یا قطع موقت درمان در نظر گرفته شود.
پرفشاری خون
- افزایش فشار خون طی درمان شایع است.
- فشار خون باید پیش از درمان و در طول آن به‌دقت پایش شود؛ ممکن است شروع درمان ضدفشار خون لازم باشد.
اثرات قلبی (کاهش عملکرد بطن چپ)
- خطر نارسایی قلبی، هرچند نادر، وجود دارد.
- به‌ویژه در بیماران دارای سابقه بیماری قلبی باید احتیاط کرد و در صورت بروز علائم، ارزیابی با اکوکاردیوگرافی انجام شود.
سمیت گوارشی
- عوارضی مانند تهوع، استفراغ، اسهال و کاهش اشتها ممکن است شایع باشند.
- تعادل آب و الکترولیت‌ها باید حفظ شود و در صورت نیاز، درمان حمایتی انجام گیرد.
سرکوب مغز استخوان (میلوساپرشن)
- ممکن است کم‌خونی، لکوپنی و ترومبوسیتوپنی ایجاد شود.
- شمارش سلول‌های خونی باید به‌طور منظم انجام شود؛ در صورت کاهش مقادیر، تنظیم دوز یا درمان حمایتی (تزریق خون، G-CSF) باید در نظر گرفته شود.
خطر سرطان پوست (جدید یا ثانویه)
- در مصرف طولانی‌مدت ممکن است کارسینوم سلول سنگفرشی پوست ایجاد شود.
- معاینه پوست باید منظم انجام شود و در صورت مشاهده ضایعات جدید، بیمار به متخصص پوست ارجاع داده شود.
تداخل‌های دارویی
- مصرف هم‌زمان با مهارکننده‌ها و القاکننده‌های CYP3A4 نیازمند احتیاط است.
- پزشک حتماً باید از داروهای مصرفی هم‌زمان مطلع شود.
بارداری و شیردهی
- به دلیل احتمال سمیت برای جنین، مصرف آن در بارداری ممنوع است.
- باید از روش مؤثر پیشگیری از بارداری استفاده شود و دارو در دوران شیردهی مصرف نشود.
نارسایی کبدی
از آنجا که دارو در کبد متابولیزه می‌شود، در بیماران دچار اختلال عملکرد کبد باید احتیاط کرد و ممکن است تنظیم دوز لازم باشد.
عوارض جانبی
- آلوپسی (ریزش مو): 52%
- خستگی: 42%
- تهوع: 39%
- درد عضلانی‌ـ‌اسکلتی: 36%
- اسهال: 34%
- بثورات پوستی: 32%
- کاهش اشتها: 32%
- یبوست: 28%
- استفراغ: 27%
- درد شکم: 24%
- سندرم دست‌ـ‌پا (PPES): 21%
- کم‌خونی: 20%
- لکوپنی: 15%
- پرفشاری خون: 14%
- خشکی دهان: 13%
- اختلال چشایی (دیسگوزی): 13%
- خارش: 11%
- ترومبوسیتوپنی: 10%
آیا این مقاله برای شما مفید بود؟
بازخورد شما به بهبود محتوای ما کمک می‌کند.
نظرهای خوانندگان
نظر خود را بنویسید
نام و دیدگاه شما فقط پس از تأیید مدیر منتشر می‌شود. نشانی ایمیل شما هرگز به بازدیدکنندگان نمایش داده نمی‌شود.
اولین نظر را شما بنویسید.