Was ist Ripretinib (Qinlock)? FDA-Zulassung, Zulassung in der Türkei und Kostenerstattung

• FDA-Zulassung: Ja, Datum der ersten Zulassung: 15. Mai 2020
• Handelsname: Qinlock
• Wirkstoff: Ripretinib
• Anwendungsform: Tabletten zum Einnehmen
• Wirkstoffklasse: Kinaseinhibitor vom Typ 2 (Breitspektrumhemmer von KIT und PDGFRA)
• Kategorie: Antineoplastikum / zielgerichtete Therapie
• Hersteller: Deciphera Pharmaceuticals, Inc.
• Vertrieb in der Türkei: In der Türkei bislang nicht zugelassen.
• Zugelassene Krebserkrankungen: Fortgeschrittener oder metastasierter gastrointestinaler Stromatumor (GIST): Einsatz als Viertlinientherapie bei Patienten mit Progression nach mindestens drei vorherigen Kinaseinhibitoren, beispielsweise Imatinib, Sunitinib und Regorafenib.

Was ist Ripretinib und wie wirkt es?

Ripretinib ist ein oral einzunehmendes, zielgerichtetes Krebsmedikament zur Behandlung bestimmter fortgeschrittener Weichteiltumoren wie gastrointestinaler Stromatumoren (GIST). Es wird insbesondere in der vierten Therapielinie bei Patienten eingesetzt, die bereits mehrere Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) erhalten haben.

Wirkmechanismus

Ripretinib ist ein Tyrosinkinaseinhibitor, der auf die Produkte der bei GIST häufig mutierten Gene KIT und PDGFRA abzielt. Die von diesen Genen kodierten Rezeptor-Tyrosinkinasen sind wichtige Bestandteile von Signalwegen, die Zellvermehrung, Überleben und Differenzierung steuern.

Ripretinib zeichnet sich dadurch aus, dass es sowohl aktive (offene) als auch inaktive (geschlossene) Konformationen dieser Kinasen hemmen kann. Durch diese doppelte Hemmung kann es auch gegen mutierte, arzneimittelresistente Isoformen wirken. In den Tumorzellen werden dadurch:

• Abnorme Signalübertragungen unterbunden.
• Die Zellvermehrung gestoppt.
• Die Apoptose, also der programmierte Zelltod, ausgelöst.

Diese breit wirksame Hemmung ermöglicht die Wirkung insbesondere bei Patienten, die gegen Medikamente wie Imatinib, Sunitinib und Regorafenib resistent geworden sind.

Geschichte der Zulassung durch die FDA, die US-amerikanische Arzneimittelbehörde

• 15. Mai 2020 – Zulassung: Die FDA ließ Qinlock (Ripretinib) als Viertlinientherapie gastrointestinaler Stromatumoren (GIST) zu.
• 12. Februar 2020 – Mitteilung: Deciphera Pharmaceuticals gab bekannt, dass die FDA den Zulassungsantrag für Ripretinib bei fortgeschrittenem GIST angenommen und ihm den Status einer vorrangigen Prüfung zuerkannt hatte.
• 16. Dezember 2019 – Antrag: Deciphera Pharmaceuticals teilte mit, den Zulassungsantrag für Ripretinib bei fortgeschrittenen gastrointestinalen Stromatumoren bei der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA eingereicht zu haben.
• 13. August 2019 – Klinische Daten: Deciphera Pharmaceuticals berichtete über aktualisierte positive Ergebnisse einer Phase-1-Studie zu Ripretinib bei gastrointestinalen Stromatumoren.

Zulassung in der Türkei

Dieses Arzneimittel ist in der Türkei bislang nicht zugelassen. Es steht auf der Liste ausländischer Arzneimittel der TİCK und kann mit einer entsprechenden Genehmigung beschafft werden.

Resistenzmechanismen

Obwohl Ripretinib ein breites Wirkprofil gegen zahlreiche primäre und sekundäre Mutationen der KIT- und PDGFRA-Kinasen besitzt, können sich mit der Zeit auch Resistenzen gegen diese Therapie entwickeln. Diese können primär, also von Beginn an fehlende Wirksamkeit, oder sekundär, also nach anfänglichem Ansprechen eintretender Wirkverlust, sein.

Sekundäre KIT-/PDGFRA-Mutationen als wichtigster Resistenzmechanismus

Die Hauptzielgene von Ripretinib, KIT und PDGFRA, können während der Behandlung neue Mutationen entwickeln. Diese entstehen:

• An der ATP-Bindungsstelle
• In der Aktivierungsschleife
• In der Kinasedomäne

und vermindern so die Bindungswirkung des Arzneimittels. Insbesondere Kombinationen mehrerer sekundärer Mutationen können die Hemmwirkung abschwächen und Resistenz verursachen.

Aktivierung alternativer Signalwege

Tumorzellen können überleben, indem sie andere Wachstums- und Proliferationswege als KIT oder PDGFRA aktivieren:

• RAS-/RAF-/MEK-/ERK-Signalweg
• PI3K-/AKT-/mTOR-Signalweg
• JAK-/STAT-Signalübertragung

Diese alternativen Wege können das Tumorwachstum auch bei gehemmtem KIT aufrechterhalten.

Zunahme von Arzneimittel-Effluxpumpen

Krebszellen können Effluxpumpen wie P-Glykoprotein (P-gp) verstärken, die Arzneimittel aus der Zelle transportieren. Dadurch verhindern sie eine ausreichende intrazelluläre Anreicherung und verringern die Wirksamkeit.

Tumorheterogenität

Bei GIST können innerhalb desselben Tumors Zelluntergruppen mit unterschiedlichen Mutationen vorkommen. Diese Heterogenität ermöglicht einigen Zellen, der Ripretinib-Behandlung zu entgehen und sich unter Selektionsdruck zu vermehren.

Pharmakokinetische Ursachen

Eine geringe Bioverfügbarkeit, rascher Stoffwechsel oder Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln können verhindern, dass eine wirksame Konzentration erreicht wird.

Resorption

• Ripretinib wird als Tablette eingenommen und aus dem Magen-Darm-Trakt gut aufgenommen.
• Die maximale Plasmakonzentration (Tmax) wird nach etwa 4 Stunden erreicht.
• Bei Einnahme mit fettreichen Mahlzeiten kann sich die Resorptionsgeschwindigkeit geringfügig verändern; die gesamte Bioverfügbarkeit wird jedoch nicht wesentlich beeinflusst.
• Die hohe Bioverfügbarkeit ermöglicht den Übergang einer wirksamen Menge in den systemischen Kreislauf.

Verteilung

• Ripretinib ist stark an Plasmaproteine gebunden (~99%), insbesondere an Albumin.
• Das große Verteilungsvolumen weist auf eine Verteilung im Gewebe und das Erreichen intrazellulärer Zielstrukturen hin.
• Zur Überwindung der Blut-Hirn-Schranke liegen nur begrenzte Daten vor.

Stoffwechsel

• Der Abbau erfolgt in der Leber, überwiegend über das Enzym CYP3A4.
• Der aktive Metabolit DP-5439 besitzt eine ähnliche biologische Aktivität und ist im systemischen Kreislauf nachweisbar.
• In geringerem Umfang kann der Abbau auch über CYP2C8 und CYP2D6 erfolgen.
• Daher besteht bei CYP3A4-Hemmern oder -Induktoren ein Wechselwirkungsrisiko.

Ausscheidung

• Ripretinib und seine Metaboliten werden überwiegend mit dem Stuhl ausgeschieden (64%).
• Ein geringerer Anteil wird über den Urin ausgeschieden, etwa 14%.
• Mittlere Eliminationshalbwertszeit:
• Für Ripretinib etwa 15 Stunden;
• für den aktiven Metaboliten DP-5439 wurden etwa 17 Stunden angegeben.

Dosierung

Dosis: 150 mg

Einnahme: 1-mal täglich, mit oder ohne Nahrung

Behandlungsdauer: Kontinuierliche Anwendung bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder zum Auftreten nicht tolerierbarer Nebenwirkungen.

Bei schweren unerwünschten Wirkungen wie Hand-Fuß-Syndrom, Bluthochdruck, Hautausschlag oder Durchfall kann die Dosis folgendermaßen reduziert werden:

• Erste Dosisreduktion: 100 mg/Tag
• Zweite Dosisreduktion: 50 mg/Tag

Bei weiterer Toxizität kann das Arzneimittel abgesetzt werden.

Wechselwirkungen

CYP3A4-Hemmer erhöhen den Ripretinib-Spiegel

Diese Medikamente können den Abbau von Ripretinib verlangsamen, den Plasmaspiegel erhöhen und das Toxizitätsrisiko steigern.

• Ketoconazol
• Itraconazol
• Clarithromycin
• Ritonavir
• Verapamil

Die gleichzeitige Anwendung sollte vermieden oder die Patienten engmaschig überwacht werden. Gegebenenfalls ist eine Dosisreduktion zu erwägen.

CYP3A4-Induktoren senken den Ripretinib-Spiegel

Diese Medikamente beschleunigen den Ripretinib-Stoffwechsel und können die Wirksamkeit verringern.

• Rifampicin
• Phenytoin
• Carbamazepin
• Johanniskraut (St. John’s Wort)

Die gleichzeitige Anwendung ist zu vermeiden.

P-Glykoprotein-(P-gp-)Substrate

Ripretinib oder sein Metabolit können mit über P-gp transportierten Arzneimitteln interagieren. Dadurch können sich deren intrazelluläre Konzentrationen oder Plasmaspiegel verändern.

• Digoxin
• Dabigatran
• Aliskiren

Säurehemmer: Wirkung nicht eindeutig geklärt

Die Löslichkeit von Ripretinib könnte vom Magen-pH abhängen. Ob daraus eine klinisch relevante Wirkung entsteht, ist jedoch nicht abschließend geklärt.

• Protonenpumpenhemmer (PPI), zum Beispiel Omeprazol
• H2-Rezeptorantagonisten

Eine klinische Überwachung ist angezeigt; eine gleichzeitige Anwendung kann vermieden werden, sofern sie nicht erforderlich ist.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen

Hautreaktionen und Hand-Fuß-Syndrom

• Hand-Fuß-Hautreaktionen mit Rötung, Abschuppung und Schmerzen an Handflächen und Fußsohlen können häufig auftreten.
• Auch trockene Haut, Ausschlag und Juckreiz sind möglich.
• Hautpflege sollte empfohlen werden. Bei Bedarf sind eine Dosisreduktion oder vorübergehende Unterbrechung zu erwägen.

Bluthochdruck

• Während der Behandlung wird häufig ein Blutdruckanstieg beobachtet.
• Der Blutdruck ist vor und während der Therapie engmaschig zu überwachen; gegebenenfalls muss eine blutdrucksenkende Behandlung begonnen werden.

Kardiale Wirkungen: Abnahme der linksventrikulären Funktion

• Selten besteht das Risiko einer Herzinsuffizienz.
• Insbesondere bei vorbestehenden Herzerkrankungen ist Vorsicht geboten. Bei Symptomen sollte eine echokardiografische Untersuchung erfolgen.

Gastrointestinale Toxizität

• Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Appetitverlust können häufig auftreten.
• Der Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt ist aufrechtzuerhalten; bei Bedarf sollte unterstützend behandelt werden.

Myelosuppression: Knochenmarkhemmung

• Anämie, Leukopenie und Thrombozytopenie können auftreten.
• Regelmäßige Blutbilder sind erforderlich. Bei abfallenden Werten sind eine Dosisanpassung oder unterstützende Maßnahmen wie Transfusionen und G-CSF zu erwägen.

Risiko neuer oder sekundärer Hautkrebserkrankungen

• Bei längerer Anwendung können Plattenepithelkarzinome der Haut entstehen.
• Die Haut sollte regelmäßig untersucht werden; bei neuen Läsionen ist eine dermatologische Abklärung angezeigt.

Wechselwirkungen

• Die gemeinsame Anwendung mit CYP3A4-Hemmern und -Induktoren erfordert Vorsicht.
• Der Arzt muss über alle gleichzeitig angewendeten Arzneimittel informiert werden.

Schwangerschaft und Stillzeit

• Wegen seines fetotoxischen Potenzials ist das Arzneimittel während der Schwangerschaft kontraindiziert.
• Eine wirksame Empfängnisverhütung ist erforderlich; während der Stillzeit darf das Arzneimittel nicht angewendet werden.

Leberinsuffizienz

Da der Abbau über die Leber erfolgt, ist bei eingeschränkter Leberfunktion Vorsicht geboten; möglicherweise muss die Dosis angepasst werden.

Nebenwirkungen

• Alopezie (Haarausfall): 52%
• Müdigkeit: 42%
• Übelkeit: 39%
• Muskel- und Skelettschmerzen: 36%
• Durchfall: 34%
• Hautausschlag: 32%
• Verminderter Appetit: 32%
• Verstopfung: 28%
• Erbrechen: 27%
• Bauchschmerzen: 24%
• Hand-Fuß-Syndrom (PPES): 21%
• Anämie: 20%
• Leukopenie: 15%
• Bluthochdruck: 14%
• Mundtrockenheit: 13%
• Geschmacksstörung (Dysgeusie): 13%
• Juckreiz: 11%
• Thrombozytopenie: 10%