ما تراستوزوماب (Herceptin)؟ موافقة FDA والترخيص في تركيا وحالة التغطية المالية

• موافقة FDA: نعم، تاريخ الموافقة الأولى: 25 سبتمبر 1998
• الاسم التجاري: Herceptin
• المادة الفعالة: تراستوزوماب
• طريقة الإعطاء: تسريب داخل الوريد، وحقن تحت الجلد (Herceptin Hylecta)
• الفئة الدوائية: جسم مضاد وحيد النسيلة (مضاد مستقبل HER2)
• التصنيف: علاج بيولوجي موجّه للسرطان
• الشركة المصنعة: Genentech, Inc. (مجموعة Roche)
• التوزيع في تركيا: Roche، Abdi İbrahim، Pfizer، Celtrion Heltcare 
• أنواع السرطان المعتمدة: سرطان الثدي المبكر الإيجابي لـ HER2، وسرطان الثدي النقيلي الإيجابي لـ HER2، والسرطان الغدي النقيلي للمعدة والموصل المعدي المريئي الإيجابي لـ HER2

ما تراستوزوماب؟ وكيف تعمل آليته؟

تراستوزوماب جسم مضاد وحيد النسيلة موجّه لعلاج أنواع السرطان التي تُفرط في التعبير عن بروتين يسمى HER2 (مستقبل عامل نمو البشرة البشري 2). ويُستخدم على نطاق واسع خصوصًا في سرطان الثدي الإيجابي لـ HER2 وسرطان المعدة (المعدي المريئي). واسمه التجاري عادة Herceptin، ويمكن إعطاؤه وريديًا (IV) أو تحت الجلد.

كيف تعمل آليته؟

يرتبط تراستوزوماب نوعيًا بمستقبل HER2 ويوقف نمو الخلايا الورمية وتكاثرها بالآليات التالية:

• منع نشاط مستقبل HER2: يوجد HER2 بمستوى محدود في الخلايا الطبيعية، لكنه يُفرَط في التعبير عنه في بعض الخلايا السرطانية ويقدم إشارات نمو مستمرة. ويرتبط تراستوزوماب بمستقبل HER2 ليحصر هذه الإشارات، فيتباطأ تكاثر الخلايا أو يتوقف.
• السمية الخلوية المتواسطة بالخلايا والمعتمدة على الأجسام المضادة: يحفز تراستوزوماب الاستجابة المناعية بتعريف الخلايا الورمية المرتبط بها إلى خلايا الجهاز المناعي. وتتعرف الخلايا القاتلة الطبيعية (NK) إلى هذه الخلايا الموسومة وتقضي عليها.
• تثبيط مسارات الإشارة داخل الخلايا: يسهّل تراستوزوماب موت الخلايا السرطانية أيضًا بمنع مسارات الإشارة المرتبطة بالنمو والبقاء داخل الخلية، مثل PI3K/AKT وMAPK.

تاريخ موافقة FDA (إدارة الغذاء والدواء الأمريكية)

• 25 سبتمبر 1998: Herceptin: اختراق تقني حيوي في سرطان الثدي يحصل على موافقة FDA.
• 16 نوفمبر 2006: وافقت FDA على Herceptin علاجًا مساعدًا لسرطان الثدي الإيجابي لـ HER2 والعقد اللمفاوية.
• 20 أكتوبر 2010: وافقت FDA على Herceptin لسرطان المعدة النقيلي الإيجابي لـ HER2.
• 3 يونيو 2023: أظهرت الدراسة إمكان العلاج دون كيميائي في سرطان الثدي المبكر الإيجابي لـ HER2.
• 1 أغسطس 2023: عرضت Lunit دراستها الرائدة للتنبؤ بالاستجابة العلاجية بتحليل HER2 في سرطان القولون والمستقيم.
• 2019: موافقة Herceptin Hylecta (الشكل تحت الجلد)؛ اعتُمد شكل الإعطاء تحت الجلد المحتوي على تراستوزوماب + هيالورونيداز.

الترخيص في تركيا

رُخّص تراستوزوماب (Herceptin) في تركيا من وزارة الصحة، وتستورده وتوزعه شركات عديدة.

تغطية SGK المالية

يغطي صندوق الضمان الاجتماعي (SGK) تراستوزوماب في استطبابات وشروط معينة.

• سرطان الثدي النقيلي: لدى المرضى ذوي HER2 بالكيمياء النسيجية المناعية +3 أو FISH/CISH/SISH (+)، يُوصف لاستطباب سرطان الثدي النقيلي من اختصاصيي الأورام الطبية استنادًا إلى تقرير مجلس طبي يشارك فيه اختصاصي أورام طبية ويذكر هذه الحالة. ويُوقف العلاج إذا تقدم المرض أثناء تراستوزوماب.
• سرطان الثدي المبكر: لدى المرضى ذوي HER2 بالكيمياء النسيجية المناعية +3 أو FISH/CISH/SISH (+)، تكون مدة العلاج في استطباب سرطان الثدي المبكر 9 أسابيع. وإذا تقرر إكماله إلى 52 أسبوعًا وفق تنظيم وزارة الصحة للدواء، يُوصف بعد علاج 9 أسابيع من هؤلاء الأطباء بتقرير مجلس طبي مدته 3 أشهر، يضم اختصاصي أورام طبية واحدًا على الأقل ويتضمن تقييم صدى القلب.
• سرطان المعدة والموصل المعدي المريئي النقيلي: اعتُمد استعمال تراستوزوماب مع العلاج الكيميائي لدى المصابين بسرطان غدي نقيلي في المعدة والموصل المعدي المريئي إيجابي لـ HER2.

ويُستخدم في بعض الحالات أيضًا بإذن وزارة الصحة للاستعمال خارج الاستطباب.

استطبابات يمكن استعمالها دون موافقة إضافية من TİCK:

• الرأس والعنق: في الأورام ذات النسيج غير الإفرازي (المخاطي البشروي، سرطان الغدة اللعابية، السرطان الغدي غير المحدد)، لدى المرضى النقيليين الإيجابيين لـ her2 (ihk+3 أو fısh +)، يُعد استعماله مع العلاج الكيميائي أو منفردًا مناسبًا عند التقدم بعد خط كيميائي واحد.
• سرطان القولون والمستقيم في المرحلة IV: توليفة تراستوزوماب ولاباتينيب مناسبة في المرض الإيجابي لـ her2 (ihk3+ أو fısh+) وras من النمط البري في الخط 2. وما بعده.
• سرطان القولون والمستقيم في المرحلة IV: توليفة تراستوزوماب وبيرتوزوماب مناسبة في المرض الإيجابي لـ her2 (ihk3+ أو fısh+) وras من النمط البري في الخط 2. وما بعده.
• سرطان بطانة الرحم المتقدم: في النمط المصلي الإيجابي لـ Her2، من المناسب استعماله في الخط 2. وما بعده في المرض الحساس للبلاتين مع كاربوبلاتين وباكليتاكسيل. وينبغي إظهار إيجابية HER2 بنتيجتي الكيمياء النسيجية المناعية وFISH معًا.

السعر: يونيو 2026 قارورة Herceptin بجرعة 150 mg سعرها 12.668,50 TL. 

آلية المقاومة

• تغيرات بنيوية في مستقبل HER2: قد تتشكل مثل p95HER2 أشكال مقتطعة من HER2. ولا يتضمن هذا الشكل موضع ارتباط تراستوزوماب لكنه يواصل نقل الإشارة. ولا يستطيع تراستوزوماب الارتباط بالمستقبل المتغير، فتتطور المقاومة.
• تنشيط مسارات إشارة بديلة غير HER2: قد يفرط نشاط مسار PI3K/AKT/mTOR. وخصوصًا فقدان PTEN أو طفرات PIK3CA التي تنشط هذا المسار وتحرر الخلايا من تأثير Herceptin.
• زيادة تكوين ثنائيات غير متجانسة لـ HER2: قد يتحد HER2 مع أعضاء أخرى من عائلة EGFR مثل HER3 ليشكل مسارات إشارة نشطة. وقد تفلت هذه الثنائيات من تأثير تراستوزوماب.
• تثبيط الاستجابة المناعية: يعمل تراستوزوماب بالسمية الخلوية المعتمدة على الأجسام المضادة (ADCC). لكن عند ضعف المناعة أو إفراز الورم جزيئات مثبطة للمناعة (مثل PD-L1)، تتعطل هذه الآلية.
• حواجز ميكانيكية: قد لا ينفذ تراستوزوماب إلى النسيج الورمي بما يكفي. وقد تعوقه البنية الليفية المحيطة بالورم أو البنية الوعائية السيئة.

الامتصاص

• لأن تراستوزوماب جسم مضاد وحيد النسيلة كبير الجزيء، لا يُمتص فمويًا.
• يُعطى الدواء داخل الوريد (IV) أو تحت الجلد.
• في الشكل الوريدي: توافره الحيوي %100.
• في الشكل تحت الجلد (Herceptin Hylecta): يكتمل الامتصاص خلال 2–6 أيام؛ والتوافر الحيوي نحو %77.

التوزع

• حجم التوزع (Vd): نحو 3–7 L (قريب من حجم البلازما)، وتوزعه في الدوران الجهازي محدود.
• لا يرتبط ببروتينات البلازما لأنه هو نفسه بروتين كبير البنية.
• يمكنه عبور حاجز المشيمة؛ ويلزم الحذر أثناء الحمل.
• نفاذه النسيجي محدود، لكنه يستطيع الوصول إلى محيط الورم.

الاستقلاب

• على خلاف الأدوية التقليدية، لا يُستقلب تراستوزوماب بإنزيمات السيتوكروم P450.
• يتحلل ببطء عبر الجهاز الشبكي البطاني (خصوصًا الكبد والطحال).
• بسبب بنيته البروتينية المضادة، تفككه الببتيدازات والبروتيازات إلى أحماض أمينية.

الإطراح

• يتراوح متوسط العمر النصفي لتراستوزوماب (t½) بين نحو 5–30 يومًا.
• يُظهر حركية دوائية غير خطية تعتمد على الجرعة: بعد جرعة التحميل الأولى يكون العمر النصفي أقصر (~6 أيام)، ويطول عند بلوغ الحالة المستقرة (~28 يومًا).
• إطراحه عبر الكلى أو الكبد ضئيل. لذلك لا يلزم عادة تعديل الجرعة في القصور الكلوي/الكبدي.

نطاق الجرعة

1. سرطان الثدي المبكر (العلاج المساعد)

الإعطاء داخل الوريد (IV)

• جرعة التحميل: 8 mg/kg بالتسريب الوريدي في الأسبوع الأول
• جرعة الصيانة: 6 mg/kg كل 3 أسابيع
• مدة العلاج: عادة 52 أسبوعًا (1 سنة)

الإعطاء تحت الجلد (SC) (Herceptin SC)

• جرعة ثابتة: 600 mg + 10,000 وحدة هيالورونيداز
• تواتر الإعطاء: كل 3 أسابيع
• مدة الإعطاء: حقن تحت الجلد يستغرق 5 دقائق
• مدة الاستعمال: 1 سنة (17 دورة)

2. سرطان الثدي النقيلي

الإعطاء داخل الوريد (IV)

عند استعماله منفردًا أو مع العلاج الكيميائي:

• جرعة التحميل: 4 mg/kg بتسريب وريدي IV (اليوم 1.)
• جرعة الصيانة: 2 mg/kg مرة أسبوعيًا
• البديل: يمكن أيضًا إعطاء 6 mg/kg كل 3 أسابيع

الإعطاء تحت الجلد (SC)

جرعة ثابتة: 600 mg (كل 3 أسابيع)

3. السرطان الغدي النقيلي للمعدة والموصل المعدي المريئي

الإعطاء داخل الوريد (IV)

• جرعة التحميل: 8 mg/kg بتسريب وريدي IV (اليوم 1.)
• جرعة الصيانة: 6 mg/kg كل 3 أسابيع
• التوليفة: مع سيسبلاتين + كابيسيتابين أو 5-FU
• ملاحظة: شكل Herceptin SC غير معتمد لهذا الاستطباب، ويُستخدم الشكل IV فقط.

مدة الإعطاء وملاحظات المراقبة

• تُعطى الجرعة الوريدية IV الأولى ببطء: خلال 90 دقيقة
• يمكن تقليل التسريبات اللاحقة إلى 30 دقيقة (إذا جرى تحملها)
• ينبغي مراقبة وظائف القلب (خصوصًا LVEF) قبل كل جرعة.
• يُوصى بالتقييم بصدى القلب أو MUGA كل 3 أشهر.

التداخلات الدوائية

• التداخل مع أدوية العلاج الكيميائي: الأنثراسيكلينات (دوكسوروبيسين وإيبيروبيسين): يزداد خطر السمية القلبية. وقد تتضرر وظائف القلب أكثر عند استخدامها معًا أو بفواصل قصيرة. لذلك يبدأ Herceptin عادة بعد انتهاء الأنثراسيكلين بما لا يقل عن 4 أسابيع. باكليتاكسيل وكاربوبلاتين: رغم استعمالهما معًا سريريًا، يُوصى بمراقبة قلبية دقيقة. ولم تُثبت زيادة السمية العصبية أو الدموية.
• التداخل مع أدوية القلب: حاصرات بيتا ومثبطات ACE (مثل إنالابريل): يمكن استخدامها وقائيًا/علاجيًا لدى من تطورت لديهم سمية قلبية. لكن عند الاستعمال المتزامن، ينبغي مراقبة وظائف القلب بعناية.
• اللقاحات (خصوصًا الحية): رغم أن تراستوزوماب لا يثبط المناعة، فقد تُثبط عند استعماله مع العلاج الكيميائي. ولا يُوصى باللقاحات الحية (مثل الحمى الصفراء) في هذه الفترة.
• الأجسام المضادة وحيدة النسيلة الأخرى / العلاجات المناعية: يوجد خطر تداخل نظري، لكن البيانات السريرية محدودة. وعند الاستعمال المتزامن، تكتسب مراقبة الاستجابة المناعية والسمية أهمية.

حالات تستلزم الانتباه

• اضطراب وظائف القلب: من أخطر الآثار الجانبية. فقد ينخفض الكسر القذفي للبطين الأيسر (EF)، وقد يحدث قصور قلب احتقاني. يزداد الخطر مع الأنثراسيكلينات بالتزامن أو بالتتابع، ولدى ذوي أمراض القلب السابقة. وينبغي مراقبة وظائف القلب قبل العلاج وأثناءه وبعده (قياس EF بصدى القلب).
• الحمل والرضاعة: فئة الحمل D: ينطوي على خطر سمية جنينية ومضغية (قلة السائل الأمنيوسي وتلف الكلى). ورغم عدم معرفة انتقاله إلى حليب الأم تمامًا، لا يُوصى بالرضاعة. ويجب منع الحمل أثناء العلاج ولمدة لا تقل عن 7 أشهر بعده.
• التفاعلات التحسسية وتفاعلات التسريب: قد تظهر الحمى والقشعريرة وضيق التنفس والوذمة الوعائية. وتكثر عند الجرعة الأولى. ويمكن إيقاف العلاج في التفاعلات الشديدة. وينبغي التسريب ببطء والاستعداد للتدخل العاجل.
• المضاعفات الرئوية: أُبلغ نادرًا عن مرض الرئة الخلالي وارتشاح الرئة ونقص الأكسجة أو الوذمة الرئوية. ينبغي التقييم بعناية عند ظهور سعال أو ضيق تنفس جديد.
• المرضى المسنون: قد يزداد خطر السمية القلبية لدى من تجاوزوا 65 عامًا. وتلزم مراقبة قلبية أكثر تكرارًا وتقييم التحمل العام.
• قصور الكبد والكلى: لا توجد توصية واضحة بتعديل الجرعة لأن الاستقلاب يجري بالجهاز الشبكي البطاني لا في الكبد. لكن ينبغي استعماله بحذر في القصور العضوي المتقدم.

الآثار الجانبية

• الحمى: %40
• عدوى الطرق التنفسية العليا: %35
• الإسهال: %25
• الغثيان: %21
• القشعريرة: %19
• الصداع: %18
• القيء: %15
• التعب: %13
• الطفح (تفاعلات جلدية): %11
• السعال: %11
• الألم (العضلي الهيكلي): %10
• قصور القلب (تراكمي): %7
• تقرحات داخل الفم (التهاب الفم): %6
• ضيق التنفس: %6
• انخفاض ضغط الدم: %4
• فقر الدم: %3
• وذمة محيطية: %2
• ارتفاع إنزيمات الكبد (AST/ALT): %2
• نقص العدلات: %1–2
• تفاعلات شبيهة بالتأق: <%1