Что такое трастузумаб (Herceptin)? Одобрение FDA, регистрация в Турции и возмещение стоимости

• Одобрение FDA: Да. Дата первого одобрения: 25 сентября 1998 года
• Торговое название: Herceptin
• Действующее вещество: Трастузумаб
• Способ применения: Внутривенная инфузия, подкожная инъекция (Herceptin Hylecta)
• Класс препарата: Моноклональное антитело (антагонист рецептора HER2)
• Категория: Таргетная биологическая противоопухолевая терапия
• Производитель: Genentech, Inc. (группа Roche)
• Дистрибуция в Турции: Roche, Abdi İbrahim, Pfizer, Celtrion Heltcare 
• Онкологические показания, по которым препарат одобрен: HER2-положительный ранний рак молочной железы, HER2-положительный метастатический рак молочной железы, HER2-положительная метастатическая аденокарцинома желудка и пищеводно-желудочного перехода

Что такое трастузумаб и как он действует?

Трастузумаб — таргетное моноклональное антитело для лечения опухолей с избыточной экспрессией белка HER2 (рецептора эпидермального фактора роста человека 2). Особенно широко его применяют при HER2-положительном раке молочной железы и раке желудка (пищеводно-желудочного перехода). Обычно он известен как Herceptin и может вводиться внутривенно (IV) или подкожно.

Механизм действия

Трастузумаб специфически связывается с рецептором HER2 и останавливает рост и пролиферацию опухолевых клеток следующими способами:

• Блокирование активности рецептора HER2: В нормальных клетках HER2 присутствует в ограниченном количестве, но в некоторых раковых клетках его экспрессия избыточна и постоянно дает сигналы роста. Связываясь с HER2, трастузумаб блокирует эти сигналы, замедляя или останавливая пролиферацию.
• Антителозависимая клеточно-опосредованная цитотоксичность: Связываясь с опухолевыми клетками, трастузумаб делает их распознаваемыми для иммунных клеток и запускает иммунный ответ. Естественные киллеры (NK-клетки) распознают и уничтожают помеченные клетки.
• Подавление внутриклеточных сигнальных путей: Трастузумаб также блокирует связанные с ростом и выживанием внутриклеточные сигнальные пути, такие как PI3K/AKT и MAPK, способствуя гибели раковых клеток.

История одобрения FDA (Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США)

• 25 сентября 1998 года: Herceptin: биотехнологический прорыв в лечении рака молочной железы получил одобрение FDA.
• 16 ноября 2006 года: FDA одобрило Herceptin для адъювантного (дополнительного) лечения HER2-положительного рака молочной железы с поражением лимфатических узлов.
• 20 октября 2010 года: FDA одобрило Herceptin при HER2-положительном метастатическом раке желудка.
• 3 июня 2023 года: Исследование показало потенциал лечения раннего HER2-положительного рака молочной железы без химиотерапии.
• 1 августа 2023 года: Lunit представила прорывное исследование прогнозирования ответа при колоректальном раке с помощью анализа HER2.
• 2019: одобрение Herceptin Hylecta (подкожная форма); Одобрена подкожная форма, содержащая трастузумаб + гиалуронидазу.

Регистрация в Турции

Трастузумаб (Herceptin) зарегистрирован Министерством здравоохранения Турции; его импортируют и распространяют несколько компаний.

Возмещение стоимости SGK

Учреждение социального обеспечения (SGK) возмещает стоимость трастузумаба при определенных показаниях и условиях.

• Метастатический рак молочной железы: При метастатическом раке молочной железы с HER2 +3 по иммуногистохимии либо FISH/CISH/SISH (+) препарат назначают медицинские онкологи на основании заключения врачебной комиссии с участием медицинского онколога, где указан этот статус. При прогрессировании во время применения трастузумаба лечение прекращают.
• Ранний рак молочной железы: При раннем раке молочной железы с HER2 +3 по иммуногистохимии либо FISH/CISH/SISH (+) продолжительность лечения составляет 9 недель. Если в соответствии с правилами Министерства здравоохранения планируется довести лечение до 52 недель, после 9 недель препарат назначают эти специалисты на основании заключения врачебной комиссии сроком на 3 месяца с участием как минимум одного медицинского онколога и результатами эхокардиографии.
• Метастатический рак желудка и пищеводно-желудочного перехода: При HER2-положительной метастатической аденокарциноме желудка и пищеводно-желудочного перехода одобрено применение трастузумаба с химиотерапией.

В некоторых случаях он применяется и по разрешению Министерства здравоохранения на использование вне инструкции.

Показания, не требующие дополнительного одобрения TİCK:

• Голова и шея: При опухолях несекреторной гистологии (мукоэпидермоидная карцинома, карцинома слюнных желез, аденокарцинома NOS), HER2-положительном (ИГХ +3 или FISH +) метастатическом заболевании допустимо применение с химиотерапией или в монотерапии после прогрессирования на одной линии химиотерапии.
• Колоректальный рак стадии IV: Комбинация трастузумаба с лапатинибом допустима во 2-й и последующих линиях при HER2-положительном заболевании (ИГХ 3+ или FISH+) с RAS дикого типа.
• Колоректальный рак стадии IV: Комбинация трастузумаба с пертузумабом допустима во 2-й и последующих линиях при HER2-положительном заболевании (ИГХ 3+ или FISH+) с RAS дикого типа.
• Распространенный рак эндометрия: При HER2-положительном серозном подтипе с чувствительностью к платине допустимо применение во 2-й и последующих линиях вместе с препаратом karbplatin и паклитакселом. HER2-положительность должна быть подтверждена и ИГХ, и FISH.

Цена: июнь 2026 года Флакон Herceptin 150 mg стоит 12668,50 TL. 

Механизмы устойчивости

• Структурные изменения рецептора HER2: Могут образовываться укороченные формы HER2, например p95HER2. Такая форма не содержит участка связывания трастузумаба, но продолжает передавать сигнал. Трастузумаб не может связаться с измененным рецептором, и возникает устойчивость.
• Активация альтернативных сигнальных путей помимо HER2: Путь PI3K/AKT/mTOR может становиться чрезмерно активным. Особенно утрата PTEN или мутации PIK3CA активируют этот путь, позволяя клеткам избегать действия Herceptin.
• Усиление гетеродимеризации HER2: HER2 может объединяться с другими членами семейства EGFR, такими как HER3, формируя активные сигнальные пути. Эти димеры могут избегать действия трастузумаба.
• Подавление иммунного ответа: Трастузумаб действует через антителозависимую клеточную цитотоксичность (ADCC). Однако при ослаблении иммунитета или выделении опухолью иммуносупрессивных молекул (например, PD-L1) этот механизм перестает работать.
• Механические препятствия: Трастузумаб может недостаточно проникать в опухолевую ткань. Препятствием могут служить фиброзная ткань вокруг опухоли или плохо сформированная сосудистая сеть.

Всасывание

• Поскольку трастузумаб — крупное моноклональное антитело, он не всасывается при приеме внутрь.
• Препарат вводят внутривенно (IV) или подкожно.
• Внутривенная форма: биодоступность 100%.
• Подкожная форма (Herceptin Hylecta): всасывание завершается за 2–6 дней; биодоступность составляет около 77%.

Распределение

• Объем распределения (Vd): примерно 3–7 L, близко к объему плазмы; распределение в системном кровотоке ограничено.
• Не связывается с белками плазмы, поскольку сам является крупным белком.
• Может проходить через плаценту; при беременности требуется осторожность.
• Проникновение в ткани ограничено, но препарат может достигать области вокруг опухоли.

Метаболизм

• В отличие от обычных лекарств, трастузумаб не метаболизируется ферментами цитохрома P450.
• Медленно расщепляется ретикулоэндотелиальной системой, особенно в печени и селезенке.
• Из-за белковой структуры антитела он расщепляется пептидазами и протеазами до аминокислот.

Выведение

• Средний период полувыведения трастузумаба (t½) составляет примерно 5–30 дней.
• Фармакокинетика нелинейная и зависит от дозы: после первой нагрузочной дозы период полувыведения короче (~6 дней), а при достижении равновесного уровня удлиняется (~28 дней).
• Выведение почками или печенью минимально. Поэтому при почечной/печеночной недостаточности коррекция дозы обычно не требуется.

Режим дозирования

1. Ранний рак молочной железы (адъювантное лечение)

Внутривенное (IV) введение

• Нагрузочная доза: 8 mg/kg внутривенной инфузией в первую неделю
• Поддерживающая доза: 6 mg/kg каждые 3 недели
• Продолжительность лечения: Обычно 52 недели (1 год)

Подкожное (SC) введение (Herceptin SC)

• Фиксированная доза: 600 mg + 10000 единиц гиалуронидазы
• Частота введения: Каждые 3 недели
• Продолжительность введения: Подкожная инъекция длительностью 5 минут
• Продолжительность применения: 1 год (17 циклов)

2. Метастатический рак молочной железы

Внутривенное (IV) введение

При монотерапии или в комбинации с химиотерапией:

• Нагрузочная доза: 4 mg/kg IV инфузией (день 1)
• Поддерживающая доза: 2 mg/kg один раз в неделю
• Альтернатива: Также возможно введение 6 mg/kg каждые 3 недели

Подкожное (SC) введение

Фиксированная доза: 600 mg (каждые 3 недели)

3. Метастатическая аденокарцинома желудка и пищеводно-желудочного перехода

Внутривенное (IV) введение

• Нагрузочная доза: 8 mg/kg IV инфузией (день 1)
• Поддерживающая доза: 6 mg/kg каждые 3 недели
• Комбинация: Совместно с цисплатином + капецитабином или 5-FU
• Примечание: форма Herceptin SC не одобрена при этом показании; применяется только IV форма.

Продолжительность введения и наблюдение

• Первую IV дозу вводят медленно, в течение 90 минут
• Последующие инфузии можно сократить до 30 минут при хорошей переносимости
• Перед каждой дозой необходимо контролировать функцию сердца, особенно LVEF.
• Рекомендуется оценка с помощью эхокардиографии или MUGA каждые 3 месяца.

Лекарственные взаимодействия

• Взаимодействия с химиопрепаратами: Антрациклины (доксорубицин, эпирубицин): повышается риск кардиотоксичности. Одновременное применение или короткие интервалы могут сильнее повреждать функцию сердца. Поэтому Herceptin обычно начинают не ранее чем через 4 недели после завершения антрациклинов. Паклитаксел, карбоплатин: несмотря на совместное клиническое применение, рекомендуется тщательный кардиологический контроль. Усиление нейротоксичности или гематологической токсичности не показано.
• Взаимодействия с сердечно-сосудистыми препаратами: Бета-блокаторы, ингибиторы ACE (например, эналаприл) могут применяться для профилактики или лечения у пациентов с кардиотоксичностью. Однако при совместном использовании функцию сердца необходимо тщательно контролировать.
• Вакцины (особенно живые): Хотя трастузумаб не подавляет иммунную систему, совместная химиотерапия может вызывать иммуносупрессию. Живые вакцины (например, против желтой лихорадки) в этот период не рекомендуются.
• Другие моноклональные антитела / Иммунотерапия: Теоретически взаимодействия возможны, но клинических данных мало. При совместном применении важно наблюдать за иммунным ответом и токсичностью.

Меры предосторожности

• Нарушение функции сердца: Одно из наиболее серьезных нежелательных явлений. Может снизиться фракция выброса левого желудочка (EF) и развиться застойная сердечная недостаточность. Риск выше при одновременном или последовательном применении антрациклинов и при заболеваниях сердца в анамнезе. До, во время и после лечения необходимо контролировать функцию сердца (EF по эхокардиографии).
• Беременность и грудное вскармливание: Категория беременности D: риск фетальной и эмбриональной токсичности (уменьшение околоплодных вод, повреждение почек). Неясно, проникает ли препарат в грудное молоко, но кормление не рекомендуется. Необходима контрацепция во время лечения и как минимум 7 месяцев после него.
• Аллергические и инфузионные реакции: Возможны повышение температуры, озноб, одышка, ангиоотек и подобные симптомы, чаще при первой дозе. При тяжелых реакциях лечение может быть прекращено. Инфузию следует проводить медленно и быть готовыми к неотложной помощи.
• Легочные осложнения: В редких случаях сообщалось об интерстициальном заболевании легких, легочных инфильтратах, гипоксии или отеке легких. При новом кашле, одышке и подобных симптомах необходима тщательная оценка.
• Пожилые пациенты: У пациентов старше 65 лет может повышаться риск кардиотоксичности. Нужны более частый контроль функции сердца и оценка общей переносимости.
• Печеночная и почечная недостаточность: Четких рекомендаций по коррекции дозы нет, поскольку метаболизм осуществляется ретикулоэндотелиальной системой, а не печенью. Однако при тяжелой органной недостаточности нужна осторожность.

Нежелательные явления

• Повышение температуры: 40%
• Инфекция верхних дыхательных путей: 35%
• Диарея: 25%
• Тошнота: 21%
• Озноб: 19%
• Головная боль: 18%
• Рвота: 15%
• Утомляемость: 13%
• Сыпь (дерматологические реакции): 11%
• Кашель: 11%
• Боль в скелетно-мышечной системе: 10%
• Сердечная недостаточность (кумулятивно): 7%
• Язвы полости рта (стоматит): 6%
• Одышка: 6%
• Снижение артериального давления (гипотензия): 4%
• Анемия: 3%
• Периферический отек: 2%
• Повышение печеночных ферментов (AST/ALT): 2%
• Нейтропения: 1–2%
• Анафилактоидные реакции: <1%