Ce este trastuzumab (Herceptin)? Aprobarea FDA, autorizarea în Turcia și situația rambursării

• Aprobare FDA: Da, data primei aprobări: 25 septembrie 1998
• Denumire comercială: Herceptin
• Substanță activă: Trastuzumab
• Mod de administrare: Perfuzie intravenoasă, injecție subcutanată (Herceptin Hylecta)
• Clasa medicamentului: Anticorp monoclonal (antagonist al receptorului HER2)
• Categorie: Terapie biologică țintită împotriva cancerului
• Compania producătoare: Genentech, Inc. (Grupul Roche)
• Distribuție în Turcia: Roche, Abdi İbrahim, Pfizer, Celtrion Heltcare 
• Tipuri de cancer pentru care este aprobat: Cancer mamar precoce HER2 pozitiv, cancer mamar metastatic HER2 pozitiv, adenocarcinom gastric și de joncțiune gastroesofagiană metastatic HER2 pozitiv

Ce este trastuzumabul? Cum acționează?

Trastuzumabul este un anticorp monoclonal țintit, utilizat pentru tratarea cancerelor care supraexprimă o proteină numită HER2 (receptorul 2 al factorului de creștere epidermică uman). Este folosit pe scară largă mai ales în tratamentul cancerului mamar HER2 pozitiv și al cancerului gastric (gastroesofagian). Denumirea sa comercială este, în general, Herceptin, iar administrarea poate fi intravenoasă (IV) sau subcutanată (sub piele).

Care este mecanismul de acțiune?

Trastuzumabul se leagă specific de receptorul HER2 și oprește creșterea și multiplicarea celulelor tumorale prin următoarele mecanisme:

• Blocarea activității receptorului HER2: HER2 este prezent în cantități limitate în celulele normale, dar este supraexprimat în unele celule canceroase și transmite continuu semnale de creștere. Trastuzumabul se leagă de receptorul HER2 și blochează aceste semnale. Astfel, multiplicarea celulară este încetinită sau oprită.
• Citotoxicitate celulară dependentă de anticorpi: Trastuzumabul declanșează răspunsul imun, făcând celulele tumorale de care se leagă recognoscibile pentru celulele sistemului imunitar. Celulele natural killer (NK) recunosc și distrug aceste celule marcate.
• Inhibarea căilor de semnalizare intracelulară: Trastuzumabul facilitează moartea celulelor canceroase și prin inhibarea căilor intracelulare asociate creșterii și supraviețuirii, precum PI3K/AKT și MAPK.

Istoricul aprobărilor FDA (Agenția pentru Alimente și Medicamente din SUA)

• 25 septembrie 1998: Herceptin: un progres biotehnologic în cancerul mamar primește aprobarea FDA.
• 16 noiembrie 2006: FDA a aprobat Herceptin ca tratament adjuvant în cancerul mamar HER2 pozitiv cu ganglioni limfatici pozitivi.
• 20 octombrie 2010: FDA a aprobat Herceptin pentru cancerul gastric metastatic HER2 pozitiv.
• 3 iunie 2023: Studiul a arătat potențialul unui tratament fără chimioterapie în cancerul mamar precoce HER2 pozitiv.
• 1 august 2023: Lunit a prezentat un studiu inovator privind anticiparea răspunsului la tratament prin analiza HER2 în cancerul colorectal.
• 2019: aprobarea Herceptin Hylecta (formă subcutanată); A fost aprobată forma cu administrare subcutanată care conține trastuzumab + hialuronidază.

Autorizarea în Turcia

Trastuzumabul (Herceptin) este autorizat în Turcia de Ministerul Sănătății din Turcia și este importat și distribuit de mai multe companii.

Rambursarea prin SGK

Instituția de Securitate Socială din Turcia (SGK) rambursează trastuzumabul pentru anumite indicații și în anumite condiții.

• Cancer mamar metastatic: La pacienții cu HER2 +3 la imunohistochimie sau FISH/CISH/SISH (+), pentru indicația de cancer mamar metastatic, medicamentul este prescris de medici specialiști în oncologie medicală pe baza unui raport al comisiei medicale care include un specialist în oncologie medicală și menționează această situație. Dacă apare progresia în timpul utilizării trastuzumabului, tratamentul este oprit.
• Cancer mamar precoce: La pacienții cu HER2 +3 la imunohistochimie sau FISH/CISH/SISH (+), durata tratamentului pentru indicația de cancer mamar precoce este de 9 săptămâni. Dacă se are în vedere completarea tratamentului până la 52 de săptămâni, conform reglementării Ministerului Sănătății din Turcia privind medicamentul, după cele 9 săptămâni acesta este prescris de acești medici pe baza unui raport al comisiei medicale, valabil 3 luni, care include cel puțin un specialist în oncologie medicală și evaluarea ecocardiografică.
• Cancer gastric și de joncțiune gastroesofagiană metastatic: La pacienții cu adenocarcinom gastric și de joncțiune gastroesofagiană metastatic HER2 pozitiv, utilizarea trastuzumabului împreună cu chimioterapia este aprobată.

În unele situații, este utilizat și după obținerea unei autorizații de utilizare în afara indicațiilor aprobate de la Ministerul Sănătății din Turcia.

Indicații în care poate fi utilizat fără aprobare suplimentară TİCK:

• Cap și gât: În tumorile cu histologie nesecretorie (mucoepidermoidă, carcinom al glandelor salivare, adenocarcinom NOS), la pacienții cu boală metastatică HER2 pozitivă (IHC +3 sau FISH +), utilizarea împreună cu chimioterapia sau în monoterapie este adecvată la progresia după o linie de chimioterapie.
• Cancer colorectal în stadiul IV: Asocierea trastuzumab + lapatinib este adecvată în boala HER2 pozitivă (IHC 3+ sau FISH +), cu RAS de tip sălbatic, în linia a 2-a și ulterior.
• Cancer colorectal în stadiul IV: Asocierea trastuzumab + pertuzumab este adecvată în boala HER2 pozitivă (IHC 3+ sau FISH +), cu RAS de tip sălbatic, în linia a 2-a și ulterior.
• Cancer endometrial avansat: În subtipul seros HER2 pozitiv, în boala sensibilă la platină, utilizarea împreună cu carboplatină și paclitaxel este adecvată în linia a 2-a și ulterior. Pozitivitatea HER2 trebuie demonstrată atât prin IHC, cât și prin FISH.

Preț: iunie 2026 Herceptin 150 mg, flacon: 12668,50 TL. 

Mecanisme de rezistență

• Modificări structurale ale receptorului HER2: Pot apărea forme trunchiate (scurtate) de HER2, precum p95HER2. Această formă nu conține locul de legare pentru trastuzumab, dar continuă să transmită semnale. Trastuzumabul nu se poate lega de acest receptor modificat și apare rezistența.
• Activarea unor căi de semnalizare alternative, independente de HER2: Calea PI3K/AKT/mTOR poate deveni hiperactivă. În special pierderea PTEN sau mutațiile PIK3CA activează această cale, iar celulele scapă de efectul Herceptin.
• Creșterea heterodimerizării HER2: HER2 se poate asocia cu alți membri ai familiei EGFR, precum HER3, pentru a forma căi de semnalizare active. Acești dimeri pot evita efectul trastuzumabului.
• Suprimarea răspunsului imun: Trastuzumabul acționează prin citotoxicitate celulară dependentă de anticorpi (ADCC). Totuși, acest mecanism este inactivat atunci când sistemul imunitar este slăbit sau când tumora secretă molecule imunosupresoare, precum PD-L1.
• Bariere mecanice: Trastuzumabul poate să nu pătrundă suficient în țesutul tumoral. Structura fibroasă din jurul tumorii sau vascularizația deficitară pot constitui obstacole.

Absorbție

• Fiind un anticorp monoclonal cu moleculă mare, trastuzumabul nu se absoarbe pe cale orală.
• Medicamentul se administrează intravenos (IV) sau subcutanat (sub piele).
• Forma intravenoasă: are o biodisponibilitate de 100%.
• Forma subcutanată (Herceptin Hylecta): absorbția completă durează 2–6 zile; biodisponibilitatea este de aproximativ 77%.

Distribuție

• Volumul de distribuție (Vd): aproximativ 3–7 L (apropiat de volumul plasmatic), cu distribuție limitată în circulația sistemică.
• Nu se leagă de proteinele plasmatice, deoarece este el însuși o proteină cu structură mare.
• Poate traversa bariera placentară; este necesară prudență în timpul sarcinii.
• Pătrunderea în țesuturi este limitată, dar poate ajunge în vecinătatea tumorii.

Metabolizare

• Spre deosebire de medicamentele clasice, trastuzumabul nu este metabolizat de enzimele citocromului P450.
• Este degradat lent prin sistemul reticuloendotelial (în special în ficat și splină).
• Datorită structurii sale proteice de anticorp, este descompus în aminoacizi de peptidaze și proteaze.

Eliminare

• Timpul mediu de înjumătățire (t½) al trastuzumabului variază între aproximativ 5–30 de zile.
• Prezintă o farmacocinetică neliniară, dependentă de doză: după prima doză de încărcare, timpul de înjumătățire este mai scurt (~6 zile), iar la atingerea stării de echilibru se prelungește (~28 de zile).
• Eliminarea pe cale renală sau hepatică este minimă. De aceea, în insuficiența renală/hepatică, ajustarea dozei nu este de obicei necesară.

Intervalul dozelor

1. Cancer mamar precoce (tratament adjuvant)

Administrare intravenoasă (IV)

• Doză de încărcare: 8 mg/kg prin perfuzie intravenoasă în prima săptămână
• Doză de întreținere: 6 mg/kg la fiecare 3 săptămâni
• Durata tratamentului: De obicei 52 de săptămâni (1 an)

Administrare subcutanată (SC) (Herceptin SC)

• Doză fixă: 600 mg + 10000 unități de hialuronidază
• Frecvența administrării: La fiecare 3 săptămâni
• Durata administrării: Injecție subcutanată cu durata de 5 minute
• Durata utilizării: 1 an (17 cicluri)

2. Cancer mamar metastatic

Administrare intravenoasă (IV)

În monoterapie sau în asociere cu chimioterapia:

• Doză de încărcare: 4 mg/kg perfuzie IV (ziua 1)
• Doză de întreținere: 2 mg/kg o dată pe săptămână
• Alternativă: Se poate administra și 6 mg/kg la fiecare 3 săptămâni

Administrare subcutanată (SC)

Doză fixă: 600 mg (la fiecare 3 săptămâni)

3. Adenocarcinom gastric și de joncțiune gastroesofagiană metastatic

Administrare intravenoasă (IV)

• Doză de încărcare: 8 mg/kg perfuzie IV (ziua 1)
• Doză de întreținere: 6 mg/kg la fiecare 3 săptămâni
• Asociere: Împreună cu cisplatină + capecitabină sau 5-FU
• Notă: forma Herceptin SC nu este aprobată pentru această indicație; se utilizează numai forma IV.

Durata administrării și observații privind monitorizarea

• Prima doză IV se administrează lent, în 90 de minute
• Perfuziile ulterioare pot fi scurtate la 30 de minute (dacă sunt tolerate)
• Înaintea fiecărei doze trebuie monitorizată funcția cardiacă (în special FEVS).
• Se recomandă evaluare prin ecocardiografie sau MUGA la fiecare 3 luni.

Interacțiuni medicamentoase

• Interacțiuni cu medicamentele chimioterapice: Antracicline (doxorubicină, epirubicină): riscul de cardiotoxicitate crește. Dacă sunt utilizate concomitent sau la intervale scurte, funcția cardiacă poate fi afectată mai mult. De aceea, Herceptin este început, de obicei, la cel puțin 4 săptămâni după încheierea tratamentului cu antracicline. Paclitaxel, carboplatină: deși sunt utilizate împreună în practica clinică, se recomandă monitorizare cardiacă atentă. Nu s-a demonstrat o creștere a neurotoxicității sau a toxicității hematologice.
• Interacțiuni cu medicamentele cardiace: Betablocante, inhibitori ai ECA (de exemplu, enalapril): pot fi utilizate pentru protecție sau tratament la pacienții care au dezvoltat cardiotoxicitate. Totuși, în cazul administrării concomitente, funcția cardiacă trebuie monitorizată atent.
• Vaccinuri (în special vaccinuri vii): Deși trastuzumabul nu suprimă sistemul imunitar, imunitatea poate fi deprimată atunci când este utilizat împreună cu chimioterapia. Vaccinurile vii (de exemplu, împotriva febrei galbene) nu sunt recomandate în această perioadă.
• Alți anticorpi monoclonali / imunoterapii: Teoretic există un risc de interacțiune, dar datele clinice sunt limitate. În cazul utilizării concomitente, este importantă monitorizarea răspunsului imun și a toxicității.

Situații care necesită atenție

• Disfuncție cardiacă: Este una dintre cele mai grave reacții adverse. Fracția de ejecție a ventriculului stâng (FE) poate scădea și poate apărea insuficiență cardiacă congestivă. Riscul crește când medicamentul este utilizat concomitent sau succesiv cu antracicline și la persoanele cu afecțiuni cardiace preexistente. Funcția cardiacă (măsurarea FE prin ecocardiografie) trebuie monitorizată înaintea, în timpul și după tratament.
• Sarcină și alăptare: Categoria de sarcină D: prezintă risc de toxicitate fetală și embrionară (reducerea lichidului amniotic, afectare renală). Deși nu se știe pe deplin dacă trece în laptele matern, alăptarea nu este recomandată. Contracepția este obligatorie în timpul tratamentului și cel puțin 7 luni după acesta.
• Reacții alergice și reacții la perfuzie: Pot apărea simptome precum febră, frisoane, dificultăți de respirație și angioedem. Sunt mai frecvente la prima doză. În reacțiile severe, tratamentul poate fi oprit. Perfuzia trebuie administrată lent, iar echipa trebuie să fie pregătită pentru intervenție de urgență.
• Complicații pulmonare: Au fost raportate rar boală pulmonară interstițială, infiltrate pulmonare, hipoxie sau edem pulmonar. Apariția unor simptome noi, precum tusea sau dificultățile de respirație, necesită evaluare atentă.
• Pacienți vârstnici: La pacienții de peste 65 de ani, riscul de cardiotoxicitate poate crește. Sunt necesare verificări mai frecvente ale funcției cardiace și evaluarea tolerabilității generale.
• Insuficiență hepatică și renală: Nu există o recomandare clară de ajustare a dozei, deoarece metabolizarea nu se realizează pe cale hepatică, ci prin sistemul reticuloendotelial. Totuși, medicamentul trebuie utilizat cu prudență în insuficiența avansată a organelor.

Reacții adverse

• Febră: 40%
• Infecție a căilor respiratorii superioare: 35%
• Diaree: 25%
• Greață: 21%
• Frisoane: 19%
• Cefalee: 18%
• Vărsături: 15%
• Oboseală: 13%
• Erupție cutanată (reacții dermatologice): 11%
• Tuse: 11%
• Durere (musculoscheletală): 10%
• Insuficiență cardiacă (cumulativ): 7%
• Leziuni în cavitatea bucală (stomatită): 6%
• Dificultăți de respirație (dispnee): 6%
• Scăderea tensiunii arteriale (hipotensiune): 4%
• Anemie: 3%
• Edem periferic: 2%
• Creșterea enzimelor hepatice (AST/ALT): 2%
• Neutropenie: 1–2%
• Reacții anafilactoide: <1%