Trastuzumab (Herceptin) Nedir? FDA Onayı, Türkiye Ruhsatı ve Geri Ödeme Durumu
- FDA Onayı: Evet, İlk Onay Tarihi: 25 Eylül 1998
- Ticari Adı: Herceptin
- Etken Madde: Trastuzumab
- Uygulama Şekli: Damar içi (intravenöz) infüzyon, Deri altı (subkutan) enjeksiyon (Herceptin Hylecta)
- İlaç Sınıfı: Monoklonal antikor (HER2 reseptör antagonisti)
- Kategori: Hedefe yönelik biyolojik kanser tedavisi
- Üretici Firma: Genentech, Inc. (Roche Grubu)
- Türkiye Dağılımı: Roche, Abdi İbrahim , Pfizer, Celtrion Heltcare
- Onaylı Olduğu Kanser Türleri: HER2 pozitif erken evre meme kanseri, HER2 pozitif metastatik meme kanseri, HER2 pozitif metastatik mide ve gastroözofageal bileşke adenokarsinomu
Trastuzumab nedir? Etki Mekanizması Nasıldır?
Trastuzumab, HER2 (insan epidermal büyüme faktörü reseptörü 2) adı verilen bir proteini aşırı ifade eden kanser türlerinin tedavisinde kullanılan, hedefe yönelik bir monoklonal antikordur. Özellikle HER2 pozitif meme kanseri ve mide (gastroözofageal) kanseri tedavisinde yaygın olarak kullanılır. Ticari adı genellikle Herceptin olup, damar yoluyla (IV) veya subkutan (deri altı) yolla uygulanabilir.
Etki Mekanizması Nasıldır?
Trastuzumab, HER2 reseptörüne spesifik olarak bağlanarak aşağıdaki mekanizmalarla tümör hücrelerinin büyümesini ve çoğalmasını durdurur:
- HER2 reseptör aktivitesinin engellenmesi: HER2, normal hücrelerde sınırlı düzeyde bulunur ancak bazı kanser hücrelerinde aşırı miktarda ifade edilir ve sürekli büyüme sinyali verir.Trastuzumab, HER2 reseptörüne bağlanarak bu büyüme sinyallerini bloke eder. Böylece hücre çoğalması yavaşlatılır veya durdurulur.
- Antikor-bağımlı hücre aracılı sitotoksisite: Trastuzumab, bağlandığı tümör hücrelerini bağışıklık sistemi hücrelerine tanıtarak bağışıklık yanıtını tetikler.Doğal öldürücü hücreler (NK hücreleri), bu işaretlenmiş hücreleri tanır ve yok eder.
- Hücre içi sinyal yolaklarının baskılanması: Trastuzumab, hücre içi PI3K/AKT ve MAPK gibi büyüme ve hayatta kalma ile ilişkili sinyal yollarını da engelleyerek kanser hücrelerinin ölümünü kolaylaştırır.
FDA (ABD Gıda ve İlaç İdaresi) Onay Tarihçesi
- 25 Eylül 1998: Herceptin: Meme Kanserinde Biyoteknoloji Atılımı FDA Onayı Aldı.
- 16 Kasım 2006: FDA, HER2 Pozitif ve Lenf Nodu Pozitif Meme Kanseri için Adjuvan (yardımcı) Tedavi Olarak Herceptin’i Onayladı.
- 20 Ekim 2010: FDA, HER2 Pozitif Metastatik Mide Kanseri için Herceptin’i Onayladı.
- 3 Haziran 2023: Çalışma, HER2 Pozitif Erken Evre Meme Kanserinde Kemoterapisiz Tedavi Potansiyelini Gösterdi.
- 1 Ağustos 2023: Lunit, Kolorektal Kanserde HER2 Analiziyle Tedavi Yanıtını Tahmin Etmeye Yönelik Çığır Açan Çalışmasını sundu.
- 2019: Herceptin Hylecta onayı (subkutan form); Trastuzumab + hyaluronidaz içeren deri altı uygulama formu onaylandı.
Türkiye Ruhsatı
Trastuzumab (Herceptin), Türkiye'de Sağlık Bakanlığı tarafından ruhsatlandırılmıştır ve birçok firma tarafından ithal edilip dağıtılmaktadır.
SGK Geri Ödemesi
Sosyal Güvenlik Kurumu (SGK), trastuzumabın geri ödemesini belirli endikasyonlar ve koşullar altında yapmaktadır.
- Metastatik Meme Kanseri: HER2 immünhistokimya ile +3 veya FISH/CISH/SISH (+) olan hastalarda, metastatik meme kanseri endikasyonunda, bu durumun belirtildiği tıbbi onkoloji uzman hekiminin yer aldığı sağlık kurulu raporuna dayanılarak tıbbi onkoloji uzman hekimlerince reçete edilir. Trastuzumab kullanılırken progresyon gelişmesi halinde tedavi sonlandırılır.
- Erken Evre Meme Kanseri: HER2 immünhistokimya ile +3 veya FISH/CISH/SISH (+) olan hastalarda, erken evre meme kanseri endikasyonunda, tedavi süresi 9 haftadır. Sağlık Bakanlığı’nın ilaca ilişkin düzenlemesi esas alınarak tedavinin 52 haftaya tamamlanması düşünülen durumlarda, 9 haftalık tedaviden sonra en az bir tıbbi onkoloji uzman hekiminin bulunduğu ve ekokardiyografi değerlendirmesinin de yer aldığı 3 ay süreli sağlık kurulu raporu ile bu hekimlerce reçete edilir.
- Metastatik Mide ve Gastroözofageal Bileşke Kanseri: HER2 pozitif metastatik mide ve gastroözofageal bileşke adenokarsinomu olan hastalarda, trastuzumabın kemoterapiyle birlikte kullanımı onaylanmıştır.
Bazı durumlarda Sağlık Bakanlığı Endikasyon Dışı izin alınarak da kullanılmaktadır.
TİCK Ek Onay Alınmadan kullanılabilen Endikasyonlar:
- Baş-boyun : Sekretuvar olmayan histolojiye sahip tümörler (mukoepidermoid, tükrük bezi karsinomu, adenokarsinoma nos), her2 pozitif (ihk+3 ya da fısh +) metastatik hastalarda bir basamak kemoterapi sonrası progresyonda kemoterapi ile birlikte ya da monoterapi olarak kullanımı uygundur.
- Evre IV Kolorektal Kanser: Trastuzumab Lapatinib kombinasyonu , her2 pozitif olan (ihk3+ veya fısh+) ve ras yabanıl tip hastalıkta 2. basamak ve sonrasında kullanımı uygundur.
- Evre IV Kolorektal Kanser: Trastuzumab Pertuzumab kombinasyonu, her2 pozitif olan (ihk3+ veya fısh+) ve ras yabanıl tip hastalıkta 2. basamak ve sonrasında kullanımı uygundur.
- İleri Evre Endometriyum Kanseri: Her2 pozitifliği olan seröz alttipte 2. basamak ve sonrasında platin sensitif hastalıkta karbplatin ve paklitaksel ile birlikte kullanımı uygundur. HER2 pozitifliği hem İHK hem FISH sonucu ile gösterilmelidir.
Direnç Mekanizması
- HER2 Reseptöründe Yapısal Değişiklikler: p95HER2 gibi trunkated (kırpılmış) HER2 formları oluşabilir.Bu form, trastuzumab bağlanma bölgesini içermez ama sinyali iletmeye devam eder.Trastuzumab bu değişmiş reseptöre bağlanamaz ve direnç gelişir.
- HER2 Dışındaki Alternatif Sinyal Yollarının Aktivasyonu: PI3K/AKT/mTOR yolu aşırı aktif hale gelebilir.Özellikle PTEN kaybı veya PIK3CA mutasyonları, bu sinyal yolunu aktive eder ve hücreler Herceptin etkisinden kurtulur.
- HER2 Heterodimerizasyonunun Artması: HER2, HER3 gibi diğer EGFR ailesi üyeleriyle birleşerek aktif sinyal yolları oluşturabilir.Bu dimerler, trastuzumab etkisinden kaçabilir.
- İmmün Cevabın Baskılanması: Trastuzumab, Antikor Bağlı Hücre Sitotoksisitesi (ADCC) ile çalışır.Ancak immün sistemin zayıf olduğu ya da tümörün immün baskılayıcı moleküller (PD-L1 gibi) salgıladığı durumlarda bu mekanizma devre dışı kalır.
- Mekanik Engeller: Trastuzumab tümör dokusuna yeterince penetre olamayabilir.Tümör çevresindeki fibröz yapı veya kötü damar yapısı engelleyici olabilir.
Emilim
- Trastuzumab büyük moleküllü bir monoklonal antikor olduğu için oral yolla emilmez.
- İlaç intravenöz (IV) ya da subkutan (deri altı) yolla uygulanır.
- İntravenöz formda: %100 biyoyararlanıma sahiptir.
- Subkutan formda (Herceptin Hylecta): Emilim tamamlanması 2–6 gün sürer; biyoyararlanımı yaklaşık %77’dir.
Dağılım
- Dağılım hacmi (Vd): Yaklaşık 3–7 L (plazma hacmine yakın), sistemik dolaşımda sınırlı dağılır.
- Plazma proteinlerine bağlanmaz, çünkü kendi başına büyük yapılı bir proteindir.
- Plasenta bariyerini geçebilir; gebelikte dikkatli olunmalıdır.
- Doku penetrasyonu sınırlıdır, ancak tümör çevresine ulaşabilir.
Metabolizma
- Trastuzumab, klasik ilaçlardan farklı olarak sitokrom P450 enzimleriyle metabolize edilmez.
- Retiküloendotelyal sistem (özellikle karaciğer ve dalak) aracılığıyla yavaş yıkılır.
- Antikor-protein yapısı nedeniyle peptidazlar ve proteazlar tarafından amino asitlere parçalanır.
Atılım
- Trastuzumab'ın ortalama yarı ömrü (t½) yaklaşık 5–30 gün arasında değişir.
- Doza bağlı olarak doğrusal olmayan farmakokinetik gösterir: İlk yükleme dozu sonrası yarı ömrü daha kısadır (~6 gün), Sabit düzeye ulaştığında yarı ömrü uzar (~28 gün)
- Böbrek veya karaciğer yoluyla atılımı minimaldir. Bu yüzden böbrek/karaciğer yetmezliğinde doz ayarlaması genellikle gerekmez.
Doz Aralığı
1.Erken Evre Meme Kanseri (Adjuvan Tedavi)
İntravenöz (IV) Uygulama
- Yükleme dozu: 8 mg/kg intravenöz infüzyon olarak ilk hafta
- İdame dozu: 6 mg/kg her 3 haftada bir
- Tedavi süresi: Genellikle 52 hafta (1 yıl)
Subkutan (SC) Uygulama (Herceptin SC)
- Sabit doz: 600 mg + 10,000 ünite hyaluronidaz
- Uygulama sıklığı: Her 3 haftada bir
- Uygulama süresi: 5 dakika süren subkutan enjeksiyon
- Kullanım süresi: 1 yıl (17 siklus)
2. Metastatik Meme Kanseri
İntravenöz (IV) Uygulama
Monoterapi veya kemoterapiyle birlikte kullanıldığında:
- Yükleme dozu: 4 mg/kg IV infüzyon (1. gün)
- İdame dozu: 2 mg/kg haftada bir
- Alternatif: 6 mg/kg her 3 haftada bir de uygulanabilir
Subkutan (SC) Uygulama
Sabit doz: 600 mg (her 3 haftada bir)
3. Metastatik Mide ve Gastroözofageal Bileşke Adenokarsinomu
İntravenöz (IV) Uygulama
- Yükleme dozu: 8 mg/kg IV infüzyon (1. gün)
- İdame dozu: 6 mg/kg her 3 haftada bir
- Kombinasyon: Sisplatin + kapesitabin veya 5-FU ile birlikte
- Not: Herceptin SC formu bu endikasyonda onaylı değildir, yalnızca IV form kullanılır.
Uygulama Süresi ve İzlem Notları
- İlk IV doz yavaş verilir: 90 dakikada
- Sonraki infüzyonlar 30 dakikaya düşürülebilir (tolere edilirse)
- Her doz öncesi kalp fonksiyonu (özellikle LVEF) izlenmelidir.
- Ekokardiyografi veya MUGA ile 3 ayda bir değerlendirme önerilir.
İlaç Etkileşimleri
- Kemoterapi İlaçlarıyla Etkileşim: Antrasiklinler (doksorubisin, epirubisin); Kardiyotoksisite riski artar. Aynı anda ya da kısa aralıklarla kullanıldığında kalp fonksiyonları daha fazla zarar görebilir. Bu nedenle genellikle antrasiklin tedavisi bittikten en az 4 hafta sonra Herceptin başlanır. Paklitaksel, karboplatin; Kliniklerde birlikte kullanılmasına rağmen dikkatli kardiyak izlem önerilir. Nörotoksisite veya hematolojik toksisite artışı gösterilmemiştir.
- Kalp İlaçları ile Etkileşim: Beta blokerler, ACE inhibitörleri (örneğin enalapril); Kardiyotoksisite gelişmiş hastalarda koruyucu/tedavi edici olarak kullanılabilir. Ancak eş zamanlı kullanıldığında kardiyak fonksiyon dikkatle izlenmelidir.
- Aşılar (özellikle canlı aşılar): Trastuzumab bağışıklık sistemini baskılamasa da, kemoterapi ile birlikte kullanıldığında bağışıklık baskılanabilir. Canlı aşılar (örn. sarı humma) bu dönemde önerilmez.
- Diğer Monoklonal Antikorlar / İmmünoterapiler: Etkileşim riski teorik olarak vardır, ancak klinik veriler sınırlıdır. Aynı anda kullanılmaları durumunda immün yanıt ve toksisite açısından izlem önemlidir.
Dikkat Edilmesi Gereken Durumlar
- Kardiyak Fonksiyon Bozukluğu: En ciddi yan etkilerden biridir.Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu (EF) düşebilir; konjestif kalp yetmezliği gelişebilir. Antrasiklinlerle birlikte veya peş peşe kullanıldığında, önceden kalp hastalığı olanlarda risk artar. Tedavi öncesinde, sırasında ve sonrasında kalp fonksiyonları (EKO ile EF ölçümü) izlenmelidir.
- Gebelik ve Emzirme: Gebelik kategorisi D: Fötal toksisite ve embriyotoksisite riski taşır (amniyotik sıvı azalması, böbrek hasarı).Anne sütüne geçip geçmediği tam bilinmemekle birlikte emzirme önerilmez. Tedavi sırasında ve en az 7 ay sonrasına kadar gebelikten korunma şarttır.
- Alerjik ve İnfüzyon Reaksiyonları: Ateş, titreme, nefes darlığı, anjiyoödem gibi belirtiler görülebilir. İlk dozda daha sık oluşur. Şiddetli reaksiyonlarda tedavi kesilebilir. İnfüzyon yavaş verilmeli, acil müdahale için hazırlıklı olunmalı.
- Pulmoner (Akciğerle İlgili) Komplikasyonlar: İnterstisyel akciğer hastalığı, akciğer infiltrasyonu, hipoksi veya pulmoner ödem nadiren bildirilmiştir. Yeni gelişen öksürük, nefes darlığı gibi durumlarda dikkatle değerlendirilmelidir.
- Yaşlı Hastalar: 65 yaş üzeri hastalarda kardiyotoksisite riski artabilir.Daha sık kalp fonksiyon kontrolü ve genel tolerans değerlendirmesi gerekir.
- Karaciğer ve Böbrek Yetmezliği: Net doz ayarlama önerisi yoktur çünkü metabolizma karaciğerden değil, retiküloendotelyal sistemle olur.Ancak ileri organ yetmezliklerinde dikkatli kullanılmalıdır.
Yan Etkiler
- Ateş : %40
- Üst solunum yolu enfeksiyonu: %35
- İshal: %25
- Bulantı: %21
- Titreme: %19
- Baş ağrısı: %18
- Kusma: %15
- Yorgunluk: %13
- Döküntü (dermatolojik reaksiyonlar): %11
- Öksürük: %11
- Ağrı (kas-iskelet sistemi): %10
- Kalp yetmezliği (kümülatif): %7
- Ağız içinde yara (stomatit): %6
- Nefes darlığı (dispne): %6
- Tansiyon düşüklüğü (hipotansiyon): %4
- Anemi: %3
- Periferik ödem: %2
- Karaciğer enzim yüksekliği (AST/ALT): %2
- Nötropeni: %1–2
- Anafilaktoid reaksiyonlar: <%1
