Was ist Trastuzumab (Herceptin)? FDA-Zulassung, Zulassung in der Türkei und Kostenerstattung

• FDA-Zulassung: Ja, erste Zulassung: 25. September 1998
• Handelsname: Herceptin
• Wirkstoff: Trastuzumab
• Art der Anwendung: Intravenöse Infusion und subkutane Injektion (Herceptin Hylecta)
• Arzneimittelklasse: Monoklonaler Antikörper (HER2-Rezeptor-Antagonist)
• Kategorie: Zielgerichtete biologische Krebstherapie
• Hersteller: Genentech, Inc. (Roche-Gruppe)
• Vertrieb in der Türkei: Roche, Abdi İbrahim, Pfizer, Celtrion Heltcare 
• Zugelassene Krebsarten: HER2-positiver Brustkrebs im Frühstadium, HER2-positiver metastasierter Brustkrebs sowie HER2-positives metastasiertes Adenokarzinom des Magens und des gastroösophagealen Übergangs

Was ist Trastuzumab, und wie wirkt es?

Trastuzumab ist ein zielgerichteter monoklonaler Antikörper zur Behandlung von Krebsarten, die das Protein HER2 (humaner epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor 2) überexprimieren. Es wird insbesondere bei HER2-positivem Brustkrebs und Magenkrebs beziehungsweise gastroösophagealem Krebs häufig eingesetzt. Der Handelsname lautet meist Herceptin. Die Anwendung kann intravenös (IV) oder subkutan, also unter die Haut, erfolgen.

Wie wirkt es?

Trastuzumab bindet spezifisch an den HER2-Rezeptor und hemmt das Wachstum sowie die Vermehrung von Tumorzellen über folgende Mechanismen:

• Hemmung der HER2-Rezeptoraktivität: HER2 kommt in normalen Zellen nur in begrenztem Umfang vor, wird jedoch in einigen Krebszellen überexprimiert und sendet ständig Wachstumssignale. Trastuzumab bindet an den HER2-Rezeptor und blockiert diese Signale. Dadurch wird die Zellvermehrung verlangsamt oder gestoppt.
• Antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität: Trastuzumab macht die gebundenen Tumorzellen für Zellen des Immunsystems erkennbar und löst eine Immunantwort aus. Natürliche Killerzellen (NK-Zellen) erkennen und zerstören diese markierten Zellen.
• Hemmung intrazellulärer Signalwege: Trastuzumab hemmt auch intrazelluläre Signalwege für Wachstum und Überleben wie PI3K/AKT und MAPK und erleichtert damit den Tod der Krebszellen.

Geschichte der Zulassungen durch die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA

• 25. September 1998: Herceptin erhält die FDA-Zulassung: ein biotechnologischer Durchbruch bei Brustkrebs.
• 16. November 2006: Die FDA lässt Herceptin als adjuvante, also unterstützende Therapie bei HER2-positivem und lymphknotenpositivem Brustkrebs zu.
• 20. Oktober 2010: Die FDA lässt Herceptin bei HER2-positivem metastasiertem Magenkrebs zu.
• 3. Juni 2023: Eine Studie zeigt das Potenzial einer chemotherapiefreien Behandlung bei HER2-positivem Brustkrebs im Frühstadium.
• 1. August 2023: Lunit stellt eine wegweisende Studie zur Vorhersage des Therapieansprechens durch HER2-Analyse beim kolorektalen Karzinom vor.
• 2019: Zulassung von Herceptin Hylecta (subkutane Form); Die subkutane Darreichungsform mit Trastuzumab + Hyaluronidase wird zugelassen.

Zulassung in der Türkei

Trastuzumab (Herceptin) ist in der Türkei vom Gesundheitsministerium zugelassen und wird von mehreren Unternehmen importiert und vertrieben.

Kostenerstattung durch die SGK

Die türkische Sozialversicherungsanstalt Sosyal Güvenlik Kurumu (SGK) erstattet Trastuzumab bei bestimmten Indikationen und unter festgelegten Bedingungen.

• Metastasierter Brustkrebs: Bei Patienten mit HER2-Nachweis durch Immunhistochemie +3 oder FISH/CISH/SISH (+) wird es für die Indikation metastasierter Brustkrebs von Fachärzten für medizinische Onkologie verordnet. Grundlage ist ein Gutachten eines ärztlichen Gremiums mit Beteiligung eines solchen Facharztes, das diesen Befund dokumentiert. Bei einer Progression während der Trastuzumab-Anwendung wird die Behandlung beendet.
• Brustkrebs im Frühstadium: Bei Patienten mit HER2-Nachweis durch Immunhistochemie +3 oder FISH/CISH/SISH (+) beträgt die Behandlungsdauer bei Brustkrebs im Frühstadium 9 Wochen. Wird auf Grundlage der Arzneimittelregelung des Gesundheitsministeriums eine Fortsetzung auf insgesamt 52 Wochen erwogen, erfolgt die Verordnung nach der 9-wöchigen Behandlung durch Fachärzte für medizinische Onkologie anhand eines für 3 Monate gültigen Gremiumsgutachtens. Dem Gremium muss mindestens ein solcher Facharzt angehören; eine echokardiographische Beurteilung muss enthalten sein.
• Metastasierter Krebs des Magens und des gastroösophagealen Übergangs: Bei HER2-positivem metastasiertem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs ist Trastuzumab in Kombination mit Chemotherapie zugelassen.

In bestimmten Fällen wird es auch mit einer Off-Label-Genehmigung des Gesundheitsministeriums eingesetzt.

Indikationen ohne zusätzliche Genehmigung der TİCK:

• Kopf-Hals-Tumoren: Bei metastasierten HER2-positiven Tumoren (IHC+3 oder FISH+) mit nicht sekretorischer Histologie, beispielsweise mukoepidermoidem Karzinom, Speicheldrüsenkarzinom oder Adenokarzinom NOS, ist nach einer Progression unter einer Chemotherapielinie die Anwendung zusammen mit Chemotherapie oder als Monotherapie geeignet.
• Kolorektales Karzinom im Stadium IV: Die Kombination aus Trastuzumab und Lapatinib ist bei HER2-positiver Erkrankung (IHC3+ oder FISH+) und RAS-Wildtyp ab der 2. Therapielinie geeignet.
• Kolorektales Karzinom im Stadium IV: Die Kombination aus Trastuzumab und Pertuzumab ist bei HER2-positiver Erkrankung (IHC3+ oder FISH+) und RAS-Wildtyp ab der 2. Therapielinie geeignet.
• Fortgeschrittenes Endometriumkarzinom: Beim HER2-positiven serösen Subtyp ist die Anwendung ab der 2. Therapielinie bei platinsensitiver Erkrankung zusammen mit Carboplatin und Paclitaxel geeignet. Die HER2-Positivität muss sowohl mittels IHC als auch mittels FISH nachgewiesen sein.

Preis: Juni 2026 Herceptin 150 mg, Durchstechflasche: 12.668,50 TL. 

Resistenzmechanismen

• Strukturelle Veränderungen des HER2-Rezeptors: Es können verkürzte HER2-Formen wie p95HER2 entstehen. Diese besitzen die Trastuzumab-Bindungsstelle nicht mehr, leiten jedoch weiterhin Signale weiter. Trastuzumab kann an den veränderten Rezeptor nicht binden; eine Resistenz entsteht.
• Aktivierung alternativer Signalwege außerhalb von HER2: Der PI3K/AKT/mTOR-Signalweg kann überaktiv werden. Insbesondere ein PTEN-Verlust oder PIK3CA-Mutationen aktivieren diesen Signalweg, sodass sich die Zellen der Herceptin-Wirkung entziehen.
• Verstärkte HER2-Heterodimerisierung: HER2 kann sich mit anderen Mitgliedern der EGFR-Familie wie HER3 verbinden und aktive Signalwege bilden. Diese Dimere können der Wirkung von Trastuzumab entgehen.
• Unterdrückung der Immunantwort: Trastuzumab wirkt über antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC). Bei geschwächtem Immunsystem oder wenn der Tumor immunsuppressive Moleküle wie PD-L1 freisetzt, wird dieser Mechanismus jedoch außer Kraft gesetzt.
• Mechanische Barrieren: Trastuzumab dringt möglicherweise nicht ausreichend in das Tumorgewebe ein. Fibrotisches Gewebe um den Tumor oder eine ungünstige Gefäßstruktur können dies behindern.

Aufnahme

• Als großer monoklonaler Antikörper wird Trastuzumab nicht über den Mund aufgenommen.
• Das Arzneimittel wird intravenös (IV) oder subkutan, also unter die Haut, verabreicht.
• Intravenöse Form: Bioverfügbarkeit von 100%.
• Subkutane Form (Herceptin Hylecta): Die Aufnahme ist nach 2–6 Tagen abgeschlossen; die Bioverfügbarkeit beträgt etwa 77%.

Verteilung

• Verteilungsvolumen (Vd): etwa 3–7 L, ähnlich dem Plasmavolumen; begrenzte Verteilung im systemischen Kreislauf.
• Es bindet nicht an Plasmaproteine, da es selbst ein großes Protein ist.
• Es kann die Plazentaschranke überwinden; in der Schwangerschaft ist Vorsicht geboten.
• Die Gewebepenetration ist begrenzt, es kann jedoch die Tumorumgebung erreichen.

Stoffwechsel

• Im Gegensatz zu klassischen Arzneimitteln wird Trastuzumab nicht durch Cytochrom-P450-Enzyme verstoffwechselt.
• Es wird langsam über das retikuloendotheliale System abgebaut, insbesondere in Leber und Milz.
• Aufgrund seiner Proteinstruktur als Antikörper wird es durch Peptidasen und Proteasen in Aminosäuren zerlegt.

Ausscheidung

• Die mittlere Halbwertszeit (t½) von Trastuzumab liegt etwa zwischen 5–30 Tagen.
• Es weist eine dosisabhängige, nicht lineare Pharmakokinetik auf: Nach der ersten Aufsättigungsdosis ist die Halbwertszeit kürzer (etwa 6 Tage), im Gleichgewichtszustand verlängert sie sich (etwa 28 Tage).
• Die Ausscheidung über Nieren oder Leber ist minimal. Deshalb ist bei Nieren- oder Leberfunktionsstörung üblicherweise keine Dosisanpassung erforderlich.

Dosierung

1. Brustkrebs im Frühstadium (adjuvante Therapie)

Intravenöse (IV) Anwendung

• Aufsättigungsdosis: 8 mg/kg als intravenöse Infusion in der ersten Woche
• Erhaltungsdosis: 6 mg/kg alle 3 Wochen
• Behandlungsdauer: Üblicherweise 52 Wochen (1 Jahr)

Subkutane (SC) Anwendung (Herceptin SC)

• Feste Dosis: 600 mg + 10000 Einheiten Hyaluronidase
• Anwendungshäufigkeit: Alle 3 Wochen
• Anwendungsdauer: Subkutane Injektion über 5 Minuten
• Behandlungszeitraum: 1 Jahr (17 Zyklen)

2. Metastasierter Brustkrebs

Intravenöse (IV) Anwendung

Bei Anwendung als Monotherapie oder zusammen mit Chemotherapie:

• Aufsättigungsdosis: 4 mg/kg als IV-Infusion (am 1. Tag)
• Erhaltungsdosis: 2 mg/kg einmal wöchentlich
• Alternative: Auch 6 mg/kg alle 3 Wochen sind möglich

Subkutane (SC) Anwendung

Feste Dosis: 600 mg (alle 3 Wochen)

3. Metastasiertes Adenokarzinom des Magens und des gastroösophagealen Übergangs

Intravenöse (IV) Anwendung

• Aufsättigungsdosis: 8 mg/kg als IV-Infusion (am 1. Tag)
• Erhaltungsdosis: 6 mg/kg alle 3 Wochen
• Kombination: Zusammen mit Cisplatin + Capecitabin oder 5-FU
• Hinweis: Herceptin SC ist für diese Indikation nicht zugelassen; verwendet wird ausschließlich die IV-Form.

Infusionsdauer und Hinweise zur Überwachung

• Die erste IV-Dosis wird langsam über 90 Minuten verabreicht
• Weitere Infusionen können bei guter Verträglichkeit auf 30 Minuten verkürzt werden
• Vor jeder Dosis muss die Herzfunktion, insbesondere die LVEF, kontrolliert werden.
• Eine Beurteilung mittels Echokardiographie oder MUGA alle 3 Monate wird empfohlen.

Arzneimittelwechselwirkungen

• Wechselwirkungen mit Chemotherapeutika: Anthrazykline wie Doxorubicin und Epirubicin erhöhen das Kardiotoxizitätsrisiko. Bei gleichzeitiger oder kurz aufeinanderfolgender Anwendung kann die Herzfunktion stärker geschädigt werden. Deshalb wird Herceptin üblicherweise frühestens 4 Wochen nach Abschluss einer Anthrazyklintherapie begonnen. Paclitaxel und Carboplatin werden klinisch zwar zusammen mit Herceptin eingesetzt, eine sorgfältige kardiale Überwachung wird aber empfohlen. Eine Zunahme der Neurotoxizität oder hämatologischen Toxizität wurde nicht nachgewiesen.
• Wechselwirkungen mit Herzmedikamenten: Betablocker und ACE-Hemmer, beispielsweise Enalapril, können bei Patienten mit aufgetretener Kardiotoxizität vorbeugend oder therapeutisch eingesetzt werden. Bei gleichzeitiger Anwendung muss die Herzfunktion jedoch sorgfältig überwacht werden.
• Impfstoffe, insbesondere Lebendimpfstoffe: Trastuzumab unterdrückt das Immunsystem zwar nicht, zusammen mit Chemotherapie kann jedoch eine Immunsuppression auftreten. Lebendimpfstoffe, beispielsweise gegen Gelbfieber, werden in dieser Zeit nicht empfohlen.
• Andere monoklonale Antikörper/Immuntherapien: Theoretisch besteht ein Wechselwirkungsrisiko, die klinischen Daten sind jedoch begrenzt. Bei gleichzeitiger Anwendung ist eine Überwachung der Immunantwort und Toxizität wichtig.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen

• Herzfunktionsstörung: Sie gehört zu den schwerwiegendsten Nebenwirkungen. Die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (EF) kann abnehmen und eine kongestive Herzinsuffizienz entstehen. Bei gleichzeitiger oder unmittelbar aufeinanderfolgender Anwendung mit Anthrazyklinen sowie bei vorbestehender Herzerkrankung steigt das Risiko. Vor, während und nach der Behandlung muss die Herzfunktion durch echokardiographische EF-Messung überwacht werden.
• Schwangerschaft und Stillzeit: Schwangerschaftskategorie D: Es besteht das Risiko fetaler und embryonaler Toxizität, etwa durch vermindertes Fruchtwasser und Nierenschädigung. Ob es in die Muttermilch übergeht, ist nicht vollständig bekannt; Stillen wird nicht empfohlen. Während der Behandlung und mindestens 7 Monate danach muss eine Schwangerschaft verhütet werden.
• Allergische Reaktionen und Infusionsreaktionen: Fieber, Schüttelfrost, Atemnot oder Angioödeme können auftreten, besonders häufig bei der ersten Dosis. Bei schweren Reaktionen kann die Behandlung beendet werden. Die Infusion muss langsam erfolgen, und Maßnahmen für eine Notfallbehandlung müssen bereitstehen.
• Pulmonale Komplikationen: Selten wurden interstitielle Lungenerkrankung, Lungeninfiltrate, Hypoxie oder Lungenödem berichtet. Neu aufgetretener Husten oder Atemnot müssen sorgfältig abgeklärt werden.
• Ältere Patienten: Bei Patienten über 65 Jahren kann das Kardiotoxizitätsrisiko erhöht sein. Häufigere Kontrollen der Herzfunktion und der allgemeinen Verträglichkeit sind erforderlich.
• Leber- und Nierenfunktionsstörung: Eine eindeutige Empfehlung zur Dosisanpassung fehlt, da der Abbau über das retikuloendotheliale System und nicht über den Leberstoffwechsel erfolgt. Bei fortgeschrittenem Organversagen muss es jedoch vorsichtig angewendet werden.

Nebenwirkungen

• Fieber: 40%
• Infektion der oberen Atemwege: 35%
• Durchfall: 25%
• Übelkeit: 21%
• Schüttelfrost: 19%
• Kopfschmerzen: 18%
• Erbrechen: 15%
• Müdigkeit: 13%
• Hautausschlag (dermatologische Reaktionen): 11%
• Husten: 11%
• Schmerzen des Bewegungsapparats: 10%
• Herzinsuffizienz (kumulativ): 7%
• Wunde Stellen im Mund (Stomatitis): 6%
• Atemnot (Dyspnoe): 6%
• Niedriger Blutdruck (Hypotonie): 4%
• Anämie: 3%
• Periphere Ödeme: 2%
• Erhöhte Leberenzyme (AST/ALT): 2%
• Neutropenie: 1–2%
• Anaphylaktoide Reaktionen: <1%