რა არის ტრასტუზუმაბი (Herceptin)? FDA-ს დამტკიცება, თურქეთში რეგისტრაცია და ანაზღაურების მდგომარეობა

• FDA-ს დამტკიცება: დიახ, პირველი დამტკიცების თარიღი: 25 სექტემბერი 1998
• სავაჭრო დასახელება: Herceptin
• მოქმედი ნივთიერება: ტრასტუზუმაბი
• შეყვანის გზა: ინტრავენური ინფუზია, კანქვეშა (სუბკუტანური) ინექცია (Herceptin Hylecta)
• პრეპარატის კლასი: მონოკლონური ანტისხეული — HER2 რეცეპტორის ანტაგონისტი
• კატეგორია: მიზნობრივი ბიოლოგიური მკურნალობა კიბოსთვის
• მწარმოებელი კომპანია: Genentech, Inc. (Roche ჯგუფი)
• დისტრიბუცია თურქეთში: Roche, Abdi İbrahim, Pfizer, Celtrion Heltcare 
• კიბოს ტიპები, რომლებშიც დამტკიცებულია: HER2-დადებითი ადრეული ძუძუს კიბო, HER2-დადებითი მეტასტაზური ძუძუს კიბო, HER2-დადებითი მეტასტაზური კუჭისა და გასტროეზოფაგური შეერთების ადენოკარცინომა

რა არის ტრასტუზუმაბი და როგორია მისი მოქმედების მექანიზმი?

ტრასტუზუმაბი მიზნობრივი მონოკლონური ანტისხეულია, რომელიც გამოიყენება კიბოს იმ ტიპების სამკურნალოდ, რომლებშიც HER2-ის — ადამიანის ეპიდერმული ზრდის ფაქტორის რეცეპტორ 2-ის — სახელით ცნობილი ცილის ჭარბი ექსპრესიაა. ფართოდ გამოიყენება განსაკუთრებით HER2-დადებითი ძუძუსა და კუჭის (გასტროეზოფაგური) კიბოს დროს. მისი სავაჭრო დასახელება, ჩვეულებრივ, Herceptin-ია; შესაძლებელია ინტრავენურად (IV) ან კანქვეშ შეყვანა.

როგორია მოქმედების მექანიზმი?

ტრასტუზუმაბი სპეციფიკურად უკავშირდება HER2 რეცეპტორს და ქვემოთ ჩამოთვლილი მექანიზმებით აჩერებს სიმსივნური უჯრედების ზრდასა და გამრავლებას:

• HER2 რეცეპტორის აქტივობის ბლოკირება: HER2 ნორმალურ უჯრედებში შეზღუდული რაოდენობითაა, თუმცა ზოგიერთ კიბოს უჯრედში ჭარბად ექსპრესირდება და მუდმივ ზრდის სიგნალს იძლევა. ტრასტუზუმაბი HER2 რეცეპტორთან შეკავშირებით ამ სიგნალებს ბლოკავს. შედეგად უჯრედების გამრავლება ნელდება ან ჩერდება.
• ანტისხეულზე დამოკიდებული უჯრედული ციტოტოქსიკურობა: ტრასტუზუმაბი იმუნური სისტემის უჯრედებს აცნობს იმ სიმსივნურ უჯრედებს, რომლებსაც უკავშირდება, და იმუნურ პასუხს იწვევს. ბუნებრივი მკვლელი უჯრედები (NK უჯრედები) ამ მონიშნულ უჯრედებს ამოიცნობს და ანადგურებს.
• უჯრედშიდა სასიგნალო გზების დათრგუნვა: ტრასტუზუმაბი ასევე ბლოკავს ზრდასა და სიცოცხლისუნარიანობასთან დაკავშირებულ უჯრედშიდა გზებს, მათ შორის PI3K/AKT-სა და MAPK-ს, და კიბოს უჯრედების სიკვდილს უწყობს ხელს.

FDA-ს — აშშ-ის სურსათისა და წამლის ადმინისტრაციის — დამტკიცების ისტორია

• 25 სექტემბერი 1998: Herceptin: ძუძუს კიბოში ბიოტექნოლოგიურმა მიღწევამ FDA-ს დამტკიცება მიიღო.
• 16 ნოემბერი 2006: FDA-მ Herceptin დაამტკიცა ადიუვანტურ (დამხმარე) მკურნალობად HER2-დადებითი და ლიმფური კვანძების დადებითი ძუძუს კიბოს დროს.
• 20 ოქტომბერი 2010: FDA-მ Herceptin დაამტკიცა HER2-დადებითი მეტასტაზური კუჭის კიბოსთვის.
• 3 ივნისი 2023: კვლევამ აჩვენა HER2-დადებითი ადრეული ძუძუს კიბოს ქიმიოთერაპიის გარეშე მკურნალობის პოტენციალი.
• 1 აგვისტო 2023: Lunit-მა წარმოადგინა მნიშვნელოვანი კვლევა კოლორექტალურ კიბოში HER2 ანალიზით მკურნალობაზე პასუხის პროგნოზირების შესახებ.
• 2019: Herceptin Hylecta-ს დამტკიცება (კანქვეშა ფორმა); დამტკიცდა ტრასტუზუმაბისა და ჰიალურონიდაზის შემცველი კანქვეშ შესაყვანი ფორმა.

რეგისტრაცია თურქეთში

ტრასტუზუმაბი (Herceptin) თურქეთში რეგისტრირებულია თურქეთის ჯანდაცვის სამინისტროს მიერ და მრავალი კომპანია ახორციელებს მის იმპორტსა და დისტრიბუციას.

ანაზღაურება თურქეთის SGK-ის მიერ

თურქეთის სოციალური დაცვის დაწესებულება (SGK) ტრასტუზუმაბის ხარჯს გარკვეული ჩვენებებისა და პირობების ფარგლებში ანაზღაურებს.

• მეტასტაზური ძუძუს კიბო: HER2 იმუნოჰისტოქიმიით +3 ან FISH/CISH/SISH (+) შედეგის მქონე პაციენტებში, მეტასტაზური ძუძუს კიბოს ჩვენებით, პრეპარატს სამედიცინო ონკოლოგიის სპეციალისტები ნიშნავენ სამედიცინო კომისიის დასკვნის საფუძველზე, რომელშიც აღნიშნული მდგომარეობაა მითითებული და სამედიცინო ონკოლოგი მონაწილეობს. ტრასტუზუმაბის გამოყენებისას პროგრესირების შემთხვევაში მკურნალობა წყდება.
• ადრეული ძუძუს კიბო: HER2 იმუნოჰისტოქიმიით +3 ან FISH/CISH/SISH (+) შედეგის მქონე პაციენტებში, ადრეული ძუძუს კიბოს ჩვენებით, მკურნალობა 9 კვირას გრძელდება. თურქეთის ჯანდაცვის სამინისტროს შესაბამისი რეგულაციის საფუძველზე, თუ იგეგმება მკურნალობის 52 კვირამდე დასრულება, 9-კვირიანი მკურნალობის შემდეგ პრეპარატს ეს სპეციალისტები ნიშნავენ 3-თვიანი სამედიცინო კომისიის დასკვნით, რომლის შემადგენლობაში სულ მცირე ერთი სამედიცინო ონკოლოგია და რომელიც ექოკარდიოგრაფიულ შეფასებასაც მოიცავს.
• მეტასტაზური კუჭისა და გასტროეზოფაგური შეერთების კიბო: ტრასტუზუმაბის ქიმიოთერაპიასთან ერთად გამოყენება დამტკიცებულია HER2-დადებითი მეტასტაზური კუჭისა და გასტროეზოფაგური შეერთების ადენოკარცინომის მქონე პაციენტებისთვის.

ზოგ შემთხვევაში გამოიყენება თურქეთის ჯანდაცვის სამინისტროსგან ჩვენების ფარგლებს გარეთ გამოყენების ნებართვითაც.

ჩვენებები, რომლებშიც TİCK-ის დამატებითი დამტკიცების გარეშე გამოიყენება:

• თავი და კისერი: არასეკრეტორული ჰისტოლოგიის სიმსივნეების — მუკოეპიდერმოიდული, სანერწყვე ჯირკვლის კარცინომა, დაუზუსტებელი ადენოკარცინომა (nos) — მქონე HER2-დადებით (ihk+3 ან fısh +) მეტასტაზურ პაციენტებში, ქიმიოთერაპიის ერთი ხაზის შემდეგ პროგრესირებისას, დასაშვებია ქიმიოთერაპიასთან ერთად ან მონოთერაპიად გამოყენება.
• IV სტადიის კოლორექტალური კიბო: ტრასტუზუმაბისა და ლაპატინიბის კომბინაცია დასაშვებია HER2-დადებით (ihk3+ ან fısh+) და RAS ველური ტიპის დაავადებაში მე-2 და შემდგომ ხაზებში.
• IV სტადიის კოლორექტალური კიბო: ტრასტუზუმაბისა და პერტუზუმაბის კომბინაცია დასაშვებია HER2-დადებით (ihk3+ ან fısh+) და RAS ველური ტიპის დაავადებაში მე-2 და შემდგომ ხაზებში.
• შორსწასული ენდომეტრიუმის კიბო: HER2-დადებითი სეროზული ქვეტიპისას, მე-2 და შემდგომ ხაზებში პლატინისადმი მგრძნობიარე დაავადების დროს, დასაშვებია კარბოპლატინთან და პაკლიტაქსელთან ერთად. HER2-დადებითობა უნდა დადასტურდეს როგორც İHK, ისე FISH შედეგით.

ფასი: ივნისი 2026 Herceptin-ის 150 mg ფლაკონი ღირს 12668,50 TL. 

რეზისტენტობის მექანიზმი

• HER2 რეცეპტორის სტრუქტურული ცვლილებები: შეიძლება წარმოიქმნას HER2-ის შემოკლებული ფორმები, მაგალითად p95HER2. ეს ფორმა ტრასტუზუმაბის შეკავშირების უბანს არ შეიცავს, თუმცა სიგნალს კვლავ გადასცემს. ტრასტუზუმაბი შეცვლილ რეცეპტორს ვერ უკავშირდება და რეზისტენტობა ვითარდება.
• HER2-ის გარდა სხვა სასიგნალო გზების გააქტიურება: PI3K/AKT/mTOR გზა შეიძლება ზედმეტად გააქტიურდეს. განსაკუთრებით PTEN-ის დაკარგვა ან PIK3CA მუტაციები ამ გზას ააქტიურებს და უჯრედები Herceptin-ის მოქმედებას თავს აღწევს.
• HER2 ჰეტეროდიმერიზაციის ზრდა: HER2 შეიძლება EGFR ოჯახის სხვა წევრებს, მაგალითად HER3-ს, შეუერთდეს და აქტიური სასიგნალო გზები შექმნას. ამ დიმერებმა შეიძლება ტრასტუზუმაბის ეფექტს თავი აარიდოს.
• იმუნური პასუხის დათრგუნვა: ტრასტუზუმაბი ანტისხეულზე დამოკიდებული უჯრედული ციტოტოქსიკურობით (ADCC) მოქმედებს. თუმცა თუ იმუნური სისტემა სუსტია ან სიმსივნე იმუნოდამთრგუნველ მოლეკულებს, მაგალითად PD-L1-ს, გამოყოფს, ეს მექანიზმი ითიშება.
• მექანიკური დაბრკოლებები: ტრასტუზუმაბმა შესაძლოა სიმსივნურ ქსოვილში საკმარისად ვერ შეაღწიოს. დაბრკოლება შეიძლება იყოს სიმსივნის გარშემო ფიბროზული სტრუქტურა ან ცუდი სისხლმომარაგება.

შეწოვა

• ტრასტუზუმაბი დიდი მოლეკულის მქონე მონოკლონური ანტისხეულია და პერორალური გზით არ შეიწოვება.
• პრეპარატი შეჰყავთ ინტრავენურად (IV) ან კანქვეშ.
• ინტრავენური ფორმის ბიოშეღწევადობა 100%-ია.
• კანქვეშა ფორმაში (Herceptin Hylecta) შეწოვის დასრულებას 2–6 დღე სჭირდება; ბიოშეღწევადობა დაახლოებით 77%-ია.

განაწილება

• განაწილების მოცულობა (Vd) დაახლოებით 3–7 L-ია, ანუ პლაზმის მოცულობასთან ახლოსაა; სისტემურ სისხლის მიმოქცევაში განაწილება შეზღუდულია.
• პლაზმის ცილებს არ უკავშირდება, რადგან თავად დიდი ზომის ცილაა.
• შესაძლოა პლაცენტურ ბარიერს გადალახოს; ორსულობისას სიფრთხილეა საჭირო.
• ქსოვილებში შეღწევა შეზღუდულია, თუმცა სიმსივნის გარშემო არემდე აღწევს.

მეტაბოლიზმი

• კლასიკური პრეპარატებისგან განსხვავებით, ტრასტუზუმაბი ციტოქრომ P450 ფერმენტებით არ მეტაბოლიზდება.
• ნელა იშლება რეტიკულოენდოთელური სისტემის მეშვეობით, განსაკუთრებით ღვიძლსა და ელენთაში.
• ანტისხეულ-ცილოვანი სტრუქტურის გამო პეპტიდაზები და პროტეაზები მას ამინომჟავებად შლის.

გამოყოფა

• ტრასტუზუმაბის საშუალო ნახევარგამოყოფის პერიოდი (t½) დაახლოებით 5–30 დღის ფარგლებში იცვლება.
• დოზაზე დამოკიდებული არაწრფივი ფარმაკოკინეტიკა ახასიათებს: საწყისი დამტვირთავი დოზის შემდეგ ნახევარგამოყოფის პერიოდი მოკლეა (~6 დღე), ხოლო სტაბილური კონცენტრაციის მიღწევისას ხანგრძლივდება (~28 დღე).
• თირკმლის ან ღვიძლის გზით გამოყოფა მინიმალურია. ამიტომ თირკმლის/ღვიძლის უკმარისობისას დოზის შეცვლა, ჩვეულებრივ, საჭირო არ არის.

დოზირების ინტერვალი

1. ადრეული ძუძუს კიბო — ადიუვანტური მკურნალობა

ინტრავენური (IV) შეყვანა

• დამტვირთავი დოზა: 8 mg/kg ინტრავენური ინფუზიით პირველ კვირაში
• შემანარჩუნებელი დოზა: 6 mg/kg ყოველ 3 კვირაში
• მკურნალობის ხანგრძლივობა: ჩვეულებრივ, 52 კვირა (1 წელი)

კანქვეშა (SC) შეყვანა (Herceptin SC)

• ფიქსირებული დოზა: 600 mg + 10000 ერთეული ჰიალურონიდაზა
• ჩატარების სიხშირე: ყოველ 3 კვირაში
• შეყვანის ხანგრძლივობა: 5-წუთიანი კანქვეშა ინექცია
• გამოყენების ხანგრძლივობა: 1 წელი (17 ციკლი)

2. მეტასტაზური ძუძუს კიბო

ინტრავენური (IV) შეყვანა

მონოთერაპიად ან ქიმიოთერაპიასთან ერთად გამოყენებისას:

• დამტვირთავი დოზა: 4 mg/kg IV ინფუზია (1-ელი დღე)
• შემანარჩუნებელი დოზა: 2 mg/kg კვირაში ერთხელ
• ალტერნატივა: შესაძლებელია 6 mg/kg ყოველ 3 კვირაშიც

კანქვეშა (SC) შეყვანა

ფიქსირებული დოზა: 600 mg (ყოველ 3 კვირაში)

3. მეტასტაზური კუჭისა და გასტროეზოფაგური შეერთების ადენოკარცინომა

ინტრავენური (IV) შეყვანა

• დამტვირთავი დოზა: 8 mg/kg IV ინფუზია (1-ელი დღე)
• შემანარჩუნებელი დოზა: 6 mg/kg ყოველ 3 კვირაში
• კომბინაცია: ცისპლატინთან + კაპეციტაბინთან ან 5-FU-სთან ერთად
• შენიშვნა: Herceptin SC ამ ჩვენებისთვის დამტკიცებული არ არის; გამოიყენება მხოლოდ IV ფორმა.

შეყვანის ხანგრძლივობა და მონიტორინგის შენიშვნები

• პირველი IV დოზა ნელა შეჰყავთ — 90 წუთის განმავლობაში
• მომდევნო ინფუზიები შეიძლება 30 წუთამდე შემოკლდეს, თუ ამტანობა კარგია
• ყოველი დოზის წინ უნდა გაკონტროლდეს გულის ფუნქცია, განსაკუთრებით LVEF.
• რეკომენდებულია ექოკარდიოგრაფიული ან MUGA შეფასება ყოველ 3 თვეში.

წამალთშორისი ურთიერთქმედებები

• ურთიერთქმედება ქიმიოთერაპიულ პრეპარატებთან: ანტრაციკლინები — დოქსორუბიცინი, ეპირუბიცინი — ზრდის კარდიოტოქსიკურობის რისკს. ერთდროულად ან მოკლე ინტერვალებით გამოყენებამ გულის ფუნქცია უფრო მეტად შეიძლება დააზიანოს. ამიტომ Herceptin, ჩვეულებრივ, ანტრაციკლინებით მკურნალობის დასრულებიდან სულ მცირე 4 კვირის შემდეგ იწყება. პაკლიტაქსელი და კარბოპლატინი კლინიკაში მასთან ერთად გამოიყენება, თუმცა გულის ყურადღებით მონიტორინგია რეკომენდებული. ნეიროტოქსიკურობის ან ჰემატოლოგიური ტოქსიკურობის ზრდა ნაჩვენები არ არის.
• ურთიერთქმედება გულის პრეპარატებთან: ბეტა-ბლოკერები და ACE ინჰიბიტორები, მაგალითად ენალაპრილი, შეიძლება პროფილაქტიკურად ან სამკურნალოდ გამოიყენებოდეს კარდიოტოქსიკურობის მქონე პაციენტებში. თუმცა ერთდროული გამოყენებისას გულის ფუნქცია ყურადღებით უნდა გაკონტროლდეს.
• ვაქცინები, განსაკუთრებით ცოცხალი ვაქცინები: მიუხედავად იმისა, რომ ტრასტუზუმაბი იმუნურ სისტემას არ თრგუნავს, ქიმიოთერაპიასთან ერთად გამოყენებისას იმუნოსუპრესია შეიძლება განვითარდეს. ამ პერიოდში ცოცხალი ვაქცინები, მაგალითად ყვითელი ცხელების საწინააღმდეგო, რეკომენდებული არ არის.
• სხვა მონოკლონური ანტისხეულები / იმუნოთერაპიები: ურთიერთქმედების რისკი თეორიულად არსებობს, თუმცა კლინიკური მონაცემები შეზღუდულია. ერთდროული გამოყენებისას მნიშვნელოვანია იმუნური პასუხისა და ტოქსიკურობის მონიტორინგი.

გასათვალისწინებელი გარემოებები

• გულის ფუნქციის დარღვევა: ერთ-ერთი ყველაზე სერიოზული გვერდითი ეფექტია. შეიძლება მარცხენა პარკუჭის განდევნის ფრაქცია (EF) შემცირდეს და შეგუბებითი გულის უკმარისობა განვითარდეს. ანტრაციკლინებთან ერთად ან მათ შემდეგ თანმიმდევრულად გამოყენებისას რისკი იზრდება უკვე არსებული გულის დაავადების მქონე პაციენტებში. გულის ფუნქცია — ექოკარდიოგრაფიით EF-ის გაზომვა — უნდა გაკონტროლდეს მკურნალობამდე, მის განმავლობაში და შემდეგ.
• ორსულობა და ძუძუთი კვება: ორსულობის კატეგორია D: არსებობს ფეტალური და ემბრიოტოქსიკურობის რისკი — ამნიონური სითხის შემცირება და თირკმლის დაზიანება. დედის რძეში გადასვლა სრულად ცნობილი არ არის, თუმცა ძუძუთი კვება რეკომენდებული არ არის. აუცილებელია ორსულობისგან დაცვა მკურნალობისას და მისი დასრულებიდან სულ მცირე 7 თვის განმავლობაში.
• ალერგიული და ინფუზიური რეაქციები: შესაძლოა გამოვლინდეს ცხელება, შემცივნება, ქოშინი და ანგიოედემა. უფრო ხშირია პირველი დოზისას. მძიმე რეაქციების შემთხვევაში მკურნალობა შეიძლება შეწყდეს. ინფუზია ნელა უნდა ჩატარდეს და გადაუდებელი დახმარებისთვის მზადყოფნა იყოს უზრუნველყოფილი.
• ფილტვის გართულებები: იშვიათად აღწერილია ფილტვის ინტერსტიციული დაავადება, ინფილტრაცია, ჰიპოქსია ან ფილტვის შეშუპება. ახალი ხველისა და ქოშინის მსგავსი სიმპტომები ყურადღებით უნდა შეფასდეს.
• ხანდაზმული პაციენტები: 65 წელზე უფროს პაციენტებში კარდიოტოქსიკურობის რისკი შეიძლება გაიზარდოს. საჭიროა გულის ფუნქციის უფრო ხშირი კონტროლი და ზოგადი ამტანობის შეფასება.
• ღვიძლისა და თირკმლის უკმარისობა: დოზის ცვლილების მკაფიო რეკომენდაცია არ არსებობს, რადგან მეტაბოლიზმი ღვიძლის ნაცვლად რეტიკულოენდოთელურ სისტემაში ხდება. თუმცა ორგანოთა მძიმე უკმარისობისას სიფრთხილით უნდა გამოიყენებოდეს.

გვერდითი ეფექტები

• ცხელება: 40%
• ზედა სასუნთქი გზების ინფექცია: 35%
• დიარეა: 25%
• გულისრევა: 21%
• შემცივნება: 19%
• თავის ტკივილი: 18%
• ღებინება: 15%
• დაღლილობა: 13%
• გამონაყარი — დერმატოლოგიური რეაქციები: 11%
• ხველა: 11%
• ტკივილი — კუნთ-სახსროვანი სისტემა: 10%
• გულის უკმარისობა — კუმულაციური: 7%
• წყლულები პირის ღრუში (სტომატიტი): 6%
• სუნთქვის გაძნელება (დისპნოე): 6%
• არტერიული წნევის დაქვეითება (ჰიპოტენზია): 4%
• ანემია: 3%
• პერიფერიული შეშუპება: 2%
• ღვიძლის ფერმენტების მომატება (AST/ALT): 2%
• ნეიტროპენია: 1–2%
• ანაფილაქტოიდური რეაქციები: <1%