Trastuzumab (Herceptin) nədir? FDA təsdiqi, Türkiyədə qeydiyyatı və xərclərin ödənilməsi

• FDA təsdiqi: Bəli, ilk təsdiq tarixi: 25 sentyabr 1998
• Ticarət adı: Herceptin
• Təsiredici maddə: Trastuzumab
• Tətbiq üsulu: Venadaxili infuziya, dərialtı inyeksiya (Herceptin Hylecta)
• Dərman sinfi: Monoklonal antikor (HER2 reseptoru antaqonisti)
• Kateqoriya: Hədəfə yönəlmiş bioloji xərçəng müalicəsi
• İstehsalçı: Genentech, Inc. (Roche qrupu)
• Türkiyədə distribütorlar: Roche, Abdi İbrahim, Pfizer, Celtrion Heltcare 
• Təsdiqləndiyi xərçəng növləri: HER2-pozitiv erkən mərhələli süd vəzi xərçəngi, HER2-pozitiv metastatik süd vəzi xərçəngi, HER2-pozitiv metastatik mədə və qastroezofageal birləşmə adenokarsinoması

Trastuzumab nədir və necə təsir göstərir?

Trastuzumab HER2 (insanın epidermal böyümə amili reseptoru 2) adlı zülalın həddən artıq ifadə olunduğu xərçənglərin müalicəsində istifadə edilən hədəfə yönəlmiş monoklonal antikordur. Xüsusilə HER2-pozitiv süd vəzi və mədə (qastroezofageal) xərçəngində geniş tətbiq olunur. Adətən Herceptin ticarət adı ilə tanınır, venadaxili (IV) və ya dərialtı verilə bilər.

Təsir mexanizmi

Trastuzumab HER2 reseptoruna spesifik bağlanaraq aşağıdakı mexanizmlərlə şiş hüceyrələrinin böyüməsini və çoxalmasını dayandırır:

• HER2 reseptorunun aktivliyinin bloklanması: HER2 normal hüceyrələrdə məhdud miqdardadır, lakin bəzi xərçəng hüceyrələrində həddən artıq ifadə olunur və fasiləsiz böyümə siqnalı verir. Trastuzumab HER2 reseptoruna bağlanaraq bu siqnalları bloklayır. Beləliklə, hüceyrələrin çoxalması ləngiyir və ya dayanır.
• Antikordan asılı hüceyrə vasitəli sitotoksiklik: Trastuzumab bağlandığı şiş hüceyrələrini immun hüceyrələrinə tanıdaraq immun cavabı başladır. Təbii killer hüceyrələr (NK hüceyrələri) işarələnmiş bu hüceyrələri tanıyıb məhv edir.
• Hüceyrədaxili siqnal yollarının zəiflədilməsi: Trastuzumab PI3K/AKT və MAPK kimi böyümə və sağqalma ilə əlaqəli hüceyrədaxili siqnal yollarını da bloklayaraq xərçəng hüceyrələrinin ölümünü asanlaşdırır.

FDA-nın (ABŞ Qida və Dərman İdarəsi) təsdiq tarixçəsi

• 25 sentyabr 1998: Herceptin: süd vəzi xərçəngində biotexnoloji yenilik FDA təsdiqi aldı.
• 16 noyabr 2006: FDA Herceptini HER2-pozitiv, limfa düyünləri pozitiv süd vəzi xərçəngində adjuvant (köməkçi) müalicə kimi təsdiqlədi.
• 20 oktyabr 2010: FDA Herceptini HER2-pozitiv metastatik mədə xərçəngi üçün təsdiqlədi.
• 3 iyun 2023: Tədqiqat HER2-pozitiv erkən mərhələli süd vəzi xərçəngində kimyaterapiyasız müalicə potensialını göstərdi.
• 1 avqust 2023: Lunit kolorektal xərçəngdə HER2 təhlili ilə müalicə cavabını proqnozlaşdırmağa yönəlmiş yeni tədqiqatını təqdim etdi.
• 2019: Herceptin Hylecta təsdiqi (dərialtı forma); Trastuzumab + hialuronidaza tərkibli dərialtı tətbiq forması təsdiqləndi.

Türkiyədə qeydiyyatı

Trastuzumab (Herceptin) Türkiyənin Səhiyyə Nazirliyi tərəfindən qeydiyyata alınıb və müxtəlif şirkətlər tərəfindən idxal edilərək paylanır.

SGK tərəfindən xərclərin ödənilməsi

Türkiyənin Sosyal Güvenlik Kurumu (SGK) trastuzumab xərclərini müəyyən göstərişlər və şərtlər daxilində ödəyir.

• Metastatik süd vəzi xərçəngi: HER2 immunohistokimyada +3 və ya FISH/CISH/SISH (+) olan metastatik süd vəzi xərçəngi pasiyentlərinə bu vəziyyəti göstərən, tərkibində tibbi onkologiya mütəxəssisi olan həkim komissiyasının rəyinə əsasən tibbi onkologiya mütəxəssisləri tərəfindən resept yazılır. Trastuzumab zamanı proqressiya yaranarsa, müalicə dayandırılır.
• Erkən mərhələli süd vəzi xərçəngi: HER2 immunohistokimyada +3 və ya FISH/CISH/SISH (+) olan erkən mərhələli süd vəzi xərçəngində müalicə 9 həftədir. Türkiyənin Səhiyyə Nazirliyinin dərmana dair qaydasına əsasən müddətin 52 həftəyə çatdırılması nəzərdə tutulursa, 9 həftədən sonra ən azı bir tibbi onkologiya mütəxəssisinin iştirak etdiyi və exokardioqrafiya nəticəsini də əhatə edən, 3 ay qüvvədə olan həkim komissiyası rəyi əsasında həmin həkimlər resept yaza bilər.
• Metastatik mədə və qastroezofageal birləşmə xərçəngi: HER2-pozitiv metastatik mədə və qastroezofageal birləşmə adenokarsinomasında trastuzumabın kimyaterapiya ilə birlikdə istifadəsi təsdiqlənib.

Bəzi hallarda Türkiyənin Səhiyyə Nazirliyindən göstərişdən kənar istifadə icazəsi alınaraq da tətbiq edilir.

TİCK-dən əlavə təsdiq alınmadan istifadə edilə bilən göstərişlər:

• Baş-boyun: Qeyri-sekretor histologiyalı şişləri (mukoepidermoid, tüpürcək vəzi karsinoması, başqa cür təsnif edilməyən adenokarsinoma), HER2-pozitivliyi (İHK+3 və ya FISH+) olan metastatik pasiyentlərdə bir xətt kimyaterapiyadan sonra proqressiya zamanı kimyaterapiya ilə birlikdə və ya təkbaşına istifadə uyğundur.
• IV mərhələ kolorektal xərçəng: HER2-pozitiv (İHK3+ və ya FISH+) və RAS yabanı tip xəstəlikdə trastuzumab–lapatinib kombinasiyasının 2-ci və sonrakı müalicə xətlərində istifadəsi uyğundur.
• IV mərhələ kolorektal xərçəng: HER2-pozitiv (İHK3+ və ya FISH+) və RAS yabanı tip xəstəlikdə trastuzumab–pertuzumab kombinasiyasının 2-ci və sonrakı müalicə xətlərində istifadəsi uyğundur.
• İrəliləmiş endometrium xərçəngi: HER2-pozitiv seroz alt tipdə, platinə həssas xəstəlikdə 2-ci və sonrakı xətlərdə karboplatin və paklitaksellə birgə istifadə uyğundur. HER2-pozitivlik həm İHK, həm də FISH nəticəsi ilə göstərilməlidir.

Qiymət: iyun 2026 Herceptin 150 mg flakon 12668,50 TL-dir. 

Davamlılıq mexanizmi

• HER2 reseptorunda struktur dəyişiklikləri: p95HER2 kimi qısaldılmış HER2 formaları yarana bilər. Bu forma trastuzumabın bağlanma sahəsini daşımır, lakin siqnal ötürməyə davam edir. Trastuzumab dəyişmiş reseptora bağlana bilmədiyi üçün davamlılıq yaranır.
• HER2-dən kənar alternativ siqnal yollarının aktivləşməsi: PI3K/AKT/mTOR yolu həddən artıq aktivləşə bilər. Xüsusilə PTEN itkisi və ya PIK3CA mutasiyaları bu yolu aktivləşdirir və hüceyrələr Herceptinin təsirindən yayınır.
• HER2 heterodimerləşməsinin artması: HER2 HER3 kimi digər EGFR ailəsi üzvləri ilə birləşərək aktiv siqnal yolları yarada bilər. Bu dimerlər trastuzumabın təsirindən yayına bilər.
• İmmun cavabın zəifləməsi: Trastuzumab antikordan asılı hüceyrə sitotoksikliyi (ADCC) ilə təsir göstərir. İmmun sistem zəif olduqda və ya şiş PD-L1 kimi immunosupressiv molekullar ifraz etdikdə bu mexanizm fəaliyyətsiz qalır.
• Mexaniki maneələr: Trastuzumab şiş toxumasına kifayət qədər daxil olmaya bilər. Şiş ətrafındakı fibroz toxuma və ya zəif damar quruluşu buna mane ola bilər.

Sorulma

• Trastuzumab böyük molekullu monoklonal antikor olduğundan ağızdan sorulmur.
• Dərman venadaxili (IV) və ya dərialtı verilir.
• Venadaxili formada bioloji əlçatanlıq 100%-dir.
• Dərialtı formada (Herceptin Hylecta) sorulma 2–6 günə tamamlanır; bioloji əlçatanlığı təxminən 77%-dir.

Paylanma

• Paylanma həcmi (Vd): təxminən 3–7 L (plazma həcminə yaxındır); sistem qan dövranında məhdud paylanır.
• Plazma zülallarına bağlanmır, çünki özü böyük quruluşlu zülaldır.
• Plasenta baryerini keçə bilər; hamiləlikdə ehtiyatlı olmaq lazımdır.
• Toxumalara keçməsi məhduddur, lakin şişin ətrafına çata bilir.

Metabolizm

• Trastuzumab ənənəvi dərmanlardan fərqli olaraq sitoxrom P450 fermentləri ilə metabolizə olunmur.
• Retikuloendotelial sistem (xüsusilə qaraciyər və dalaq) vasitəsilə tədricən parçalanır.
• Antikor-zülal quruluşuna görə peptidazalar və proteazalar vasitəsilə amin turşularına parçalanır.

Xaric olunma

• Trastuzumabın orta yarımparçalanma müddəti (t½) təxminən 5–30 gün arasında dəyişir.
• Dozadan asılı qeyri-xətti farmakokinetikaya malikdir: ilk yükləmə dozasından sonra yarımparçalanma müddəti daha qısadır (~6 gün), sabit səviyyəyə çatdıqda isə uzanır (~28 gün).
• Böyrək və ya qaraciyər vasitəsilə xaric olunması minimaldır. Buna görə böyrək/qaraciyər çatışmazlığında adətən dozanın tənzimlənməsi tələb edilmir.

Dozalama

1. Erkən mərhələli süd vəzi xərçəngi (adjuvant müalicə)

Venadaxili (IV) tətbiq

• Yükləmə dozası: İlk həftə venadaxili infuziya ilə 8 mg/kg
• Saxlayıcı doza: Hər 3 həftədən bir 6 mg/kg
• Müalicənin müddəti: Adətən 52 həftə (1 il)

Dərialtı (SC) tətbiq (Herceptin SC)

• Sabit doza: 600 mg + 10000 vahid hialuronidaza
• Tətbiq tezliyi: Hər 3 həftədən bir
• Tətbiq müddəti: 5 dəqiqəlik dərialtı inyeksiya
• İstifadə müddəti: 1 il (17 sikl)

2. Metastatik süd vəzi xərçəngi

Venadaxili (IV) tətbiq

Təkbaşına və ya kimyaterapiya ilə birlikdə istifadə edildikdə:

• Yükləmə dozası: 4 mg/kg IV infuziya (1-ci gün)
• Saxlayıcı doza: Həftədə bir dəfə 2 mg/kg
• Alternativ: Hər 3 həftədən bir 6 mg/kg da verilə bilər

Dərialtı (SC) tətbiq

Sabit doza: 600 mg (hər 3 həftədən bir)

3. Metastatik mədə və qastroezofageal birləşmə adenokarsinoması

Venadaxili (IV) tətbiq

• Yükləmə dozası: 8 mg/kg IV infuziya (1-ci gün)
• Saxlayıcı doza: Hər 3 həftədən bir 6 mg/kg
• Kombinasiya: Sisplatin + kapesitabin və ya 5-FU ilə birlikdə
• Qeyd: Herceptin SC bu göstəriş üçün təsdiqlənməyib; yalnız IV forma istifadə olunur.

Tətbiq müddəti və izləmə qeydləri

• İlk IV doza yavaş verilir: 90 dəqiqə ərzində
• Sonrakı infuziyalar 30 dəqiqəyə endirilə bilər (dözülərsə)
• Hər dozadan əvvəl ürək funksiyası (xüsusilə LVEF) izlənməlidir.
• Hər 3 aydan bir exokardioqrafiya və ya MUGA ilə qiymətləndirmə tövsiyə edilir.

Dərmanlarla qarşılıqlı təsirlər

• Kimyaterapiya dərmanları ilə qarşılıqlı təsir: Antrasiklinlər (doksorubisin, epirubisin): kardiotoksiklik riski artır. Eyni vaxtda və ya qısa intervalla istifadə edildikdə ürək funksiyası daha çox zərər görə bilər. Buna görə Herceptin adətən antrasiklin müalicəsi bitdikdən ən azı 4 həftə sonra başlanır. Paklitaksel, karboplatin: klinikada birlikdə istifadə olunsa da, diqqətli ürək nəzarəti tövsiyə edilir. Neyrotoksikliyin və ya hematoloji toksikliyin artması göstərilməyib.
• Ürək dərmanları ilə qarşılıqlı təsir: Beta-blokatorlar, ACE inhibitorları (məsələn, enalapril): kardiotoksiklik yaranmış pasiyentlərdə qoruyucu/müalicəedici məqsədlə verilə bilər. Lakin birlikdə istifadə zamanı ürək funksiyası diqqətlə izlənməlidir.
• Peyvəndlər (xüsusilə canlı peyvəndlər): Trastuzumab immun sistemini zəiflətməsə də, kimyaterapiya ilə birlikdə verildikdə immunosupressiya yarana bilər. Bu dövrdə canlı peyvəndlər (məsələn, sarı qızdırma) tövsiyə edilmir.
• Digər monoklonal antikorlar / immunoterapiyalar: Nəzəri olaraq qarşılıqlı təsir riski var, lakin klinik məlumatlar məhduddur. Birlikdə istifadə zamanı immun cavab və toksiklik baxımından izləmə vacibdir.

Diqqət yetirilməli hallar

• Ürək funksiyasının pozulması: Ən ciddi əlavə təsirlərdən biridir. Sol mədəciyin atım fraksiyası (EF) azala və durğunluq ürək çatışmazlığı yarana bilər. Antrasiklinlərlə birlikdə və ya ardıcıl istifadədə, həmçinin əvvəldən ürək xəstəliyi olanlarda risk artır. Müalicədən əvvəl, müalicə zamanı və sonra ürək funksiyası (EKO ilə EF ölçümü) izlənməlidir.
• Hamiləlik və ana südü ilə qidalandırma: Hamiləlik kateqoriyası D: dölə və embriona toksiklik riski daşıyır (amniotik mayenin azalması, böyrək zədəsi). Ana südünə keçib-keçmədiyi tam bilinməsə də, süd vermək tövsiyə edilmir. Müalicə zamanı və ən azı sonrakı 7 ay ərzində hamiləlikdən qorunmaq vacibdir.
• Allergik və infuziya reaksiyaları: Qızdırma, titrəmə, təngnəfəslik və angioödem kimi əlamətlər yarana bilər. İlk dozada daha çox rast gəlinir. Ağır reaksiyada müalicə dayandırıla bilər. İnfuziya yavaş verilməli və təcili müdaxiləyə hazırlıq olmalıdır.
• Ağciyər ağırlaşmaları: Nadir hallarda interstisial ağciyər xəstəliyi, ağciyər infiltrasiyası, hipoksiya və ya ağciyər ödemi bildirilib. Yeni öskürək və təngnəfəslik kimi hallar diqqətlə qiymətləndirilməlidir.
• Yaşlı pasiyentlər: 65 yaşdan yuxarı pasiyentlərdə kardiotoksiklik riski arta bilər. Ürək funksiyasının daha sıx izlənməsi və ümumi dözümlülüyün qiymətləndirilməsi lazımdır.
• Qaraciyər və böyrək çatışmazlığı: Metabolizmi qaraciyərdən deyil, retikuloendotelial sistem vasitəsilə getdiyi üçün dəqiq doza tənzimlənməsi tövsiyəsi yoxdur. Lakin irəliləmiş orqan çatışmazlığında ehtiyatla istifadə edilməlidir.

Əlavə təsirlər

• Qızdırma: 40%
• Yuxarı tənəffüs yolu infeksiyası: 35%
• İshal: 25%
• Ürəkbulanma: 21%
• Titrəmə: 19%
• Baş ağrısı: 18%
• Qusma: 15%
• Yorğunluq: 13%
• Səpgi (dermatoloji reaksiyalar): 11%
• Öskürək: 11%
• Ağrı (əzələ-skelet sistemi): 10%
• Ürək çatışmazlığı (kumulyativ): 7%
• Ağız yaraları (stomatit): 6%
• Təngnəfəslik (dispnoe): 6%
• Qan təzyiqinin enməsi (hipotoniya): 4%
• Anemiya: 3%
• Periferik ödem: 2%
• Qaraciyər fermentlərinin yüksəlməsi (AST/ALT): 2%
• Neytropeniya: 1–2%
• Anafilaktoid reaksiyalar: <1%