تراستوزوماب (Herceptin) چیست؟ تأیید FDA، مجوز در ترکیه و وضعیت پوشش هزینه

• تأیید FDA: بله، تاریخ نخستین تأیید: 25 سپتامبر 1998
• نام تجاری: Herceptin
• ماده مؤثره: تراستوزوماب
• روش تجویز: انفوزیون داخل‌وریدی و تزریق زیرجلدی (Herceptin Hylecta)
• رده دارویی: آنتی‌بادی مونوکلونال (آنتاگونیست گیرنده HER2)
• دسته: درمان زیستی هدفمند سرطان
• شرکت تولیدکننده: Genentech, Inc. (گروه Roche)
• توزیع در ترکیه: Roche، Abdi İbrahim، Pfizer، Celtrion Heltcare 
• انواع سرطان دارای تأیید مصرف: سرطان پستان HER2 مثبت در مراحل اولیه، سرطان پستان متاستاتیک HER2 مثبت، آدنوکارسینوم متاستاتیک معده و محل اتصال معده به مری با HER2 مثبت

تراستوزوماب چیست و چگونه اثر می‌کند؟

تراستوزوماب یک آنتی‌بادی مونوکلونال هدفمند است که برای درمان سرطان‌هایی به کار می‌رود که پروتئینی به نام HER2 (گیرنده 2 فاکتور رشد اپیدرمی انسانی) را بیش‌ازحد بیان می‌کنند. این دارو به‌ویژه در درمان سرطان پستان HER2 مثبت و سرطان معده (معده‌ـ‌مری) کاربرد گسترده‌ای دارد. نام تجاری رایج آن Herceptin است و می‌توان آن را به‌صورت داخل‌وریدی (IV) یا زیرجلدی تجویز کرد.

سازوکار اثر چگونه است؟

تراستوزوماب به‌طور اختصاصی به گیرنده HER2 متصل می‌شود و با سازوکارهای زیر رشد و تکثیر سلول‌های تومور را متوقف می‌کند:

• مهار فعالیت گیرنده HER2: HER2 در سلول‌های طبیعی به مقدار محدودی وجود دارد، اما در برخی سلول‌های سرطانی بیش‌ازحد بیان می‌شود و پیوسته پیام رشد می‌فرستد. تراستوزوماب با اتصال به گیرنده HER2 این پیام‌های رشد را مسدود می‌کند. در نتیجه تکثیر سلول‌ها کند یا متوقف می‌شود.
• سمیت سلولی وابسته به آنتی‌بادی و با واسطه سلول: تراستوزوماب سلول‌های توموری را که به آن‌ها متصل شده است به سلول‌های دستگاه ایمنی معرفی می‌کند و پاسخ ایمنی را برمی‌انگیزد. سلول‌های کشنده طبیعی (سلول‌های NK) این سلول‌های علامت‌گذاری‌شده را شناسایی و نابود می‌کنند.
• مهار مسیرهای پیام‌رسانی داخل سلولی: تراستوزوماب همچنین با مهار مسیرهای پیام‌رسانی مرتبط با رشد و بقای سلول، مانند PI3K/AKT و MAPK، مرگ سلول‌های سرطانی را تسهیل می‌کند.

تاریخچه تأیید FDA (سازمان غذا و داروی آمریکا)

• 25 سپتامبر 1998: Herceptin: دستاوردی زیست‌فناورانه در سرطان پستان، تأیید FDA را دریافت کرد.
• 16 نوامبر 2006: FDA، Herceptin را به‌عنوان درمان ادجوانت (کمکی) سرطان پستان HER2 مثبت و گره لنفاوی مثبت تأیید کرد.
• 20 اکتبر 2010: FDA، Herceptin را برای سرطان متاستاتیک معده با HER2 مثبت تأیید کرد.
• 3 ژوئن 2023: مطالعه‌ای ظرفیت درمان بدون شیمی‌درمانی را در سرطان پستان HER2 مثبت در مراحل اولیه نشان داد.
• 1 اوت 2023: Lunit پژوهش پیشگامانه خود را درباره پیش‌بینی پاسخ درمانی با تحلیل HER2 در سرطان کولورکتال ارائه کرد.
• 2019: تأیید Herceptin Hylecta (فرم زیرجلدی)؛ فرم زیرجلدی حاوی تراستوزوماب + هیالورونیداز تأیید شد.

مجوز در ترکیه

تراستوزوماب (Herceptin) از وزارت بهداشت ترکیه مجوز گرفته است و شرکت‌های متعددی آن را وارد و توزیع می‌کنند.

پوشش هزینه توسط SGK

سازمان تأمین اجتماعی ترکیه (SGK) هزینه تراستوزوماب را در اندیکاسیون‌ها و شرایط مشخصی پوشش می‌دهد.

• سرطان متاستاتیک پستان: در بیماران مبتلا به سرطان متاستاتیک پستان که HER2 آن‌ها با ایمونوهیستوشیمی +3 یا FISH/CISH/SISH (+) است، دارو را متخصصان انکولوژی پزشکی بر پایه گزارش هیئت پزشکی شامل یک متخصص انکولوژی پزشکی و با ذکر این وضعیت تجویز می‌کنند. اگر هنگام مصرف تراستوزوماب بیماری پیشرفت کند، درمان پایان داده می‌شود.
• سرطان پستان در مراحل اولیه: در بیماران مبتلا به سرطان پستان در مراحل اولیه که HER2 آن‌ها با ایمونوهیستوشیمی +3 یا FISH/CISH/SISH (+) است، مدت درمان 9 هفته است. چنانچه بر اساس مقررات وزارت بهداشت ترکیه درباره این دارو، تکمیل درمان تا 52 هفته در نظر باشد، پس از درمان 9 هفته‌ای، دارو را این پزشکان با گزارش هیئت پزشکی دارای اعتبار 3 ماه، شامل دست‌کم یک متخصص انکولوژی پزشکی و ارزیابی اکوکاردیوگرافی، تجویز می‌کنند.
• سرطان متاستاتیک معده و محل اتصال معده به مری: در بیماران مبتلا به آدنوکارسینوم متاستاتیک معده و محل اتصال معده به مری با HER2 مثبت، مصرف تراستوزوماب همراه شیمی‌درمانی تأیید شده است.

در برخی موارد، با دریافت مجوز مصرف خارج از اندیکاسیون از وزارت بهداشت ترکیه نیز استفاده می‌شود.

اندیکاسیون‌های قابل استفاده بدون دریافت تأیید اضافی TİCK:

• سر و گردن: در بیماران متاستاتیک HER2 مثبت (IHC +3 یا FISH +) با تومورهای دارای بافت‌شناسی غیرترشحی (موکواپیدرموئید، کارسینوم غدد بزاقی، آدنوکارسینوم NOS)، مصرف دارو همراه شیمی‌درمانی یا به‌تنهایی، هنگام پیشرفت بیماری پس از یک خط شیمی‌درمانی مناسب است.
• سرطان کولورکتال مرحله IV: ترکیب تراستوزوماب و لاپاتینیب در بیماری HER2 مثبت (IHC 3+ یا FISH+) و RAS نوع وحشی، از خط 2 به بعد مناسب است.
• سرطان کولورکتال مرحله IV: ترکیب تراستوزوماب و پرتوزوماب در بیماری HER2 مثبت (IHC 3+ یا FISH+) و RAS نوع وحشی، از خط 2 به بعد مناسب است.
• سرطان پیشرفته آندومتر: در زیرنوع سروزی HER2 مثبت با بیماری حساس به پلاتین، مصرف دارو همراه کربوپلاتین و پاکلیتاکسل از خط 2 به بعد مناسب است. مثبت بودن HER2 باید با نتیجه هر دو آزمایش IHC و FISH نشان داده شود.

قیمت: ژوئن 2026 قیمت ویال Herceptin 150 mg برابر با 12.668,50 TL است. 

سازوکار مقاومت

• تغییرات ساختاری در گیرنده HER2: ممکن است فرم‌های کوتاه‌شده HER2 مانند p95HER2 ایجاد شوند. این فرم جایگاه اتصال تراستوزوماب را ندارد، اما همچنان پیام‌رسانی می‌کند. تراستوزوماب نمی‌تواند به این گیرنده تغییریافته متصل شود و مقاومت شکل می‌گیرد.
• فعال شدن مسیرهای پیام‌رسانی جایگزین غیر از HER2: مسیر PI3K/AKT/mTOR ممکن است بیش‌فعال شود. به‌ویژه از دست رفتن PTEN یا جهش‌های PIK3CA این مسیر پیام‌رسانی را فعال می‌کند و سلول‌ها از اثر Herceptin می‌گریزند.
• افزایش هترودایمریزاسیون HER2: HER2 می‌تواند با دیگر اعضای خانواده EGFR، مانند HER3، ترکیب شود و مسیرهای پیام‌رسانی فعال ایجاد کند. این دایمرها ممکن است از اثر تراستوزوماب بگریزند.
• سرکوب پاسخ ایمنی: تراستوزوماب از طریق سمیت سلولی وابسته به آنتی‌بادی (ADCC) عمل می‌کند. اما وقتی دستگاه ایمنی ضعیف است یا تومور مولکول‌های سرکوب‌کننده ایمنی مانند PD-L1 ترشح می‌کند، این سازوکار غیرفعال می‌شود.
• موانع مکانیکی: ممکن است تراستوزوماب به‌اندازه کافی به بافت تومور نفوذ نکند. ساختار فیبروزی پیرامون تومور یا وضعیت نامناسب عروق می‌تواند مانع باشد.

جذب

• تراستوزوماب یک آنتی‌بادی مونوکلونال با مولکول بزرگ است؛ بنابراین از راه خوراکی جذب نمی‌شود.
• دارو از راه داخل‌وریدی (IV) یا زیرجلدی تجویز می‌شود.
• در فرم داخل‌وریدی: فراهمی زیستی 100% دارد.
• در فرم زیرجلدی (Herceptin Hylecta): تکمیل جذب 2–6 روز طول می‌کشد و فراهمی زیستی تقریباً 77% است.

توزیع

• حجم توزیع (Vd): تقریباً 3–7 L (نزدیک به حجم پلاسما)؛ توزیع آن در گردش خون سیستمیک محدود است.
• به پروتئین‌های پلاسما متصل نمی‌شود، زیرا خود یک پروتئین با ساختار بزرگ است.
• می‌تواند از سد جفت عبور کند؛ در بارداری باید احتیاط کرد.
• نفوذ بافتی محدود است، اما می‌تواند به پیرامون تومور برسد.

متابولیسم

• تراستوزوماب برخلاف داروهای متداول، توسط آنزیم‌های سیتوکروم P450 متابولیزه نمی‌شود.
• از طریق دستگاه رتیکولوآندوتلیال، به‌ویژه کبد و طحال، به‌آرامی تجزیه می‌شود.
• به‌دلیل ساختار آنتی‌بادی‌ـ‌پروتئینی، پپتیدازها و پروتئازها آن را به اسیدهای آمینه تجزیه می‌کنند.

دفع

• میانگین نیمه‌عمر (t½) تراستوزوماب تقریباً بین 5–30 روز متغیر است.
• فارماکوکینتیک وابسته به دوز و غیرخطی دارد: پس از نخستین دوز بارگیری، نیمه‌عمر کوتاه‌تر است (~6 روز)؛ با رسیدن به حالت پایدار، نیمه‌عمر طولانی‌تر می‌شود (~28 روز).
• دفع آن از راه کلیه یا کبد بسیار کم است؛ بنابراین معمولاً در نارسایی کلیه/کبد نیازی به تنظیم دوز نیست.

محدوده دوز

1. سرطان پستان در مراحل اولیه (درمان ادجوانت)

تجویز داخل‌وریدی (IV)

• دوز بارگیری: 8 mg/kg به‌صورت انفوزیون داخل‌وریدی در هفته نخست
• دوز نگهدارنده: 6 mg/kg هر 3 هفته یک‌بار
• مدت درمان: معمولاً 52 هفته (1 سال)

تجویز زیرجلدی (SC) (Herceptin SC)

• دوز ثابت: 600 mg + 10000 واحد هیالورونیداز
• دفعات تجویز: هر 3 هفته یک‌بار
• مدت تجویز: تزریق زیرجلدی طی 5 دقیقه
• مدت مصرف: 1 سال (17 سیکل)

2. سرطان متاستاتیک پستان

تجویز داخل‌وریدی (IV)

هنگام مصرف به‌تنهایی یا همراه شیمی‌درمانی:

• دوز بارگیری: انفوزیون IV با دوز 4 mg/kg (روز 1)
• دوز نگهدارنده: 2 mg/kg هفته‌ای یک‌بار
• گزینه جایگزین: 6 mg/kg هر 3 هفته یک‌بار نیز قابل تجویز است.

تجویز زیرجلدی (SC)

دوز ثابت: 600 mg (هر 3 هفته یک‌بار)

3. آدنوکارسینوم متاستاتیک معده و محل اتصال معده به مری

تجویز داخل‌وریدی (IV)

• دوز بارگیری: انفوزیون IV با دوز 8 mg/kg (روز 1)
• دوز نگهدارنده: 6 mg/kg هر 3 هفته یک‌بار
• ترکیب: همراه سیس‌پلاتین + کپسیتابین یا 5-FU
• نکته: فرم Herceptin SC در این اندیکاسیون تأیید نشده است و فقط فرم IV استفاده می‌شود.

مدت تجویز و نکات پایش

• نخستین دوز IV به‌آرامی و طی 90 دقیقه تجویز می‌شود.
• انفوزیون‌های بعدی، در صورت تحمل، می‌توانند به 30 دقیقه کاهش یابند.
• پیش از هر دوز باید عملکرد قلب، به‌ویژه LVEF، پایش شود.
• ارزیابی با اکوکاردیوگرافی یا MUGA هر 3 ماه یک‌بار توصیه می‌شود.

تداخلات دارویی

• تداخل با داروهای شیمی‌درمانی: آنتراسیکلین‌ها (دوکسوروبیسین، اپی‌روبیسین): خطر سمیت قلبی افزایش می‌یابد. مصرف هم‌زمان یا با فاصله کوتاه می‌تواند آسیب بیشتری به عملکرد قلب وارد کند؛ بنابراین معمولاً Herceptin دست‌کم 4 هفته پس از پایان درمان با آنتراسیکلین آغاز می‌شود. پاکلیتاکسل و کربوپلاتین: با وجود استفاده ترکیبی در مراکز درمانی، پایش دقیق قلب توصیه می‌شود. افزایش سمیت عصبی یا هماتولوژیک نشان داده نشده است.
• تداخل با داروهای قلبی: بتابلوکرها و مهارکننده‌های ACE (مانند انالاپریل): در بیمارانی که دچار سمیت قلبی شده‌اند می‌توانند نقش محافظتی/درمانی داشته باشند. بااین‌حال، هنگام مصرف هم‌زمان باید عملکرد قلب با دقت پایش شود.
• واکسن‌ها، به‌ویژه واکسن‌های زنده: هرچند تراستوزوماب دستگاه ایمنی را سرکوب نمی‌کند، مصرف همراه شیمی‌درمانی می‌تواند موجب سرکوب ایمنی شود. واکسن‌های زنده، مانند واکسن تب زرد، در این دوره توصیه نمی‌شوند.
• دیگر آنتی‌بادی‌های مونوکلونال / ایمنی‌درمانی‌ها: از نظر نظری خطر تداخل وجود دارد، اما داده‌های بالینی محدودند. در مصرف هم‌زمان، پایش پاسخ ایمنی و سمیت اهمیت دارد.

موارد نیازمند توجه

• اختلال عملکرد قلب: یکی از جدی‌ترین عوارض است. ممکن است کسر جهشی بطن چپ (EF) کاهش یابد و نارسایی احتقانی قلب ایجاد شود. خطر در مصرف همراه یا متوالی با آنتراسیکلین‌ها و در افراد دارای بیماری قلبی قبلی افزایش می‌یابد. عملکرد قلب، با اندازه‌گیری EF توسط اکوکاردیوگرافی، باید پیش از درمان، حین آن و پس از آن پایش شود.
• بارداری و شیردهی: رده بارداری D: خطر سمیت جنینی و رویانی دارد، از جمله کاهش مایع آمنیوتیک و آسیب کلیه. هرچند انتقال آن به شیر مادر به‌طور کامل مشخص نیست، شیردهی توصیه نمی‌شود. پیشگیری از بارداری حین درمان و تا دست‌کم 7 ماه پس از آن الزامی است.
• واکنش‌های آلرژیک و واکنش به انفوزیون: ممکن است تب، لرز، تنگی نفس یا آنژیوادم ایجاد شود. این موارد در نخستین دوز شایع‌ترند. در واکنش‌های شدید ممکن است درمان قطع شود. انفوزیون باید به‌آرامی انجام شود و آمادگی مداخله اورژانسی وجود داشته باشد.
• عوارض ریوی: بیماری بینابینی ریه، ارتشاح ریوی، هیپوکسی یا ادم ریوی به‌ندرت گزارش شده‌اند. مواردی مانند سرفه یا تنگی نفس تازه‌ایجادشده باید با دقت ارزیابی شوند.
• بیماران سالمند: در بیماران بالای 65 سال ممکن است خطر سمیت قلبی بیشتر باشد. کنترل مکررتر عملکرد قلب و ارزیابی تحمل کلی درمان لازم است.
• نارسایی کبد و کلیه: توصیه مشخصی برای تنظیم دوز وجود ندارد، زیرا متابولیسم از طریق کبد نیست، بلکه با دستگاه رتیکولوآندوتلیال انجام می‌شود. بااین‌حال، در نارسایی پیشرفته اندام‌ها باید با احتیاط مصرف شود.

عوارض جانبی

• تب: 40%
• عفونت دستگاه تنفسی فوقانی: 35%
• اسهال: 25%
• تهوع: 21%
• لرز: 19%
• سردرد: 18%
• استفراغ: 15%
• خستگی: 13%
• بثورات پوستی (واکنش‌های پوستی): 11%
• سرفه: 11%
• درد (عضلانی‌ـ‌اسکلتی): 10%
• نارسایی قلبی (تجمعی): 7%
• زخم دهان (استوماتیت): 6%
• تنگی نفس (دیسپنه): 6%
• افت فشار خون (هیپوتانسیون): 4%
• کم‌خونی: 3%
• ادم محیطی: 2%
• افزایش آنزیم‌های کبدی (AST/ALT): 2%
• نوتروپنی: 1–2%
• واکنش‌های آنافیلاکتوئید: <1%