ما توبوتيكان (Hycamtin)؟ موافقة FDA والترخيص في تركيا وحالة التعويض

• موافقة FDA: نعم (تاريخ أول موافقة: 28 مايو 1996)
• الاسم التجاري: Hycamtin
• المادة الفعالة: توبوتيكان
• طريقة الإعطاء: وريدي (حقن IV) وكبسولة فموية
• الفئة: مثبط التوبويزوميراز I
• التصنيف: عامل علاج كيميائي سام للخلايا
• الشركة المصنعة: GlaxoSmithKline (الأصلي)؛ وشركات مختلفة للبدائل الجنيسة
• التوزيع في تركيا: GlaxoSmithKline تركيا وشركات البدائل الجنيسة المكافئة
• السرطانات المعتمد لها: سرطان المبيض، سرطان الرئة صغير الخلايا (KHAK)، سرطان عنق الرحم (متقدم أو ناكس)، (ويمكن استخدامه خارج الاستطباب في بعض حالات سرطان الثدي أيضًا)

ما توبوتيكان (Hycamtin)؟ وكيف تعمل آليته؟

توبوتيكان دواء علاج كيميائي يُستخدم خصوصًا لعلاج بعض السرطانات المتقدمة. ويكبت إنزيمًا يعمل على DNA، هو التوبويزوميراز I، لإيقاف انقسام الخلية. وهذا الإنزيم ضروري لعمل DNA الطبيعي وإصلاحه. وبمنع تأثيره يُحدث توبوتيكان أذية DNA في الخلايا السرطانية ويسبب موتها. ويُستخدم خصوصًا في أمراض مثل سرطان المبيض وسرطان الرئة صغير الخلايا وسرطان عنق الرحم.

كيف تعمل آليته؟

• توبوتيكان عامل علاج كيميائي يستهدف إنزيم التوبويزوميراز I المسؤول عن تنظيم الإجهاد البنيوي أثناء تضاعف DNA. ويخفض هذا الإنزيم الإجهاد ويتيح انفتاح DNA بإحداث قطوع مؤقتة أحادية السلسلة في حلزونه المزدوج. ثم يصلحها ليستعيد تكامل DNA.
• يرتبط توبوتيكان بالمعقد المؤقت المتكون بين التوبويزوميراز I وDNA خلال هذه العملية، ويمنع إعادة وصل الكسور أحادية السلسلة التي يُحدثها الإنزيم (إعادة الربط). فتتراكم كسور غير مصلحة في سلسلة DNA.
• عندما تحاول الخلية مواصلة تضاعف DNA، لا تستطيع شوكات التضاعف التقدم في هذه المناطق غير المستقرة، مما يسبب كسور DNA مزدوجة السلسلة. وهذه الأضرار خطيرة جدًا للخلية، وإذا لم تُصلح تُحفز آلية الاستماتة (موت الخلايا المبرمج).
• يكون توبوتيكان أكثر فاعلية خصوصًا في الخلايا السرطانية سريعة الانقسام، لأن تصنيع DNA أنشط فيها، وقد يبلغ ضرر التضاعف مستوى يوقف الخلية. ولأن احتمال تأثير مماثل موجود في الخلايا الطبيعية أيضًا، تلزم تعديلات دقيقة للجرعة.

تاريخ موافقات FDA (إدارة الغذاء والدواء الأمريكية)

• 28 مايو 1996: حصل توبوتيكان باسم Hycamtin التجاري على موافقة FDA لعلاج سرطان المبيض المتقدم.
• 30 أكتوبر 1998: وافقت FDA على توبوتيكان لعلاج سرطان الرئة صغير الخلايا (KHAK).
• 14 يونيو 2006: حصل توبوتيكان على موافقة FDA لاستخدامه مع سيسبلاتين في علاج سرطان عنق الرحم.
• 15 أكتوبر 2007: وافقت FDA على كبسولات توبوتيكان الفموية لعلاج سرطان الرئة صغير الخلايا الناكس (KHAK).

الترخيص في تركيا

توبوتيكان دواء مرخص في تركيا ويُستخدم لعلاج أنواع معينة من السرطان.

الاستطبابات العلاجية

• في سرطان المبيض النقيلي كعلاج خط أول أو في المرض الذي فشل فيه العلاج الكيميائي اللاحق.
• لدى مرضى سرطان الرئة صغير الخلايا الناكس الذين لا تُعد إعادة علاجهم بعلاج الخط الأول مناسبة.
• يُستطب توبوتيكان بالمشاركة مع سيسبلاتين لدى مرضى سرطان عنق الرحم الناكس بعد الإشعاع وذوي مرض المرحلة IVB. ولدى من سبق تعرضهم لسيسبلاتين، تلزم فترة طويلة دون علاج للتحقق من ملاءمة العلاج بهذه المشاركة.

هل يُعوّض؟

حالات العلاج التي تشملها تغطية مؤسسة الضمان الاجتماعي (SGK) لتوبوتيكان كما يأتي؛

• يُستخدم لعلاج مرضى سرطان المبيض المتقدم النقيلي الذين لم يستجيبوا لعلاج الخط الأول أو تقدم مرضهم بعد العلاج.
• سرطان الرئة صغير الخلايا؛ يُستطب لعلاج المرضى الحساسين للعلاج الكيميائي الأولي الذين لم يتقدم مرضهم مدة 60 يومًا على الأقل بعد العلاج ثم انتكسوا.

السعر: توبوتيكان 4 mg قارورة 3778.31 TL

آلية المقاومة

• انخفاض مستوى التوبويزوميراز I أو تغير بنيته: يعمل توبوتيكان بارتباطه بالمعقد المؤقت بين إنزيم التوبويزوميراز I وDNA. لكن بعض الخلايا السرطانية قد تمنع ارتباط الدواء بخفض إنتاج هذا الإنزيم أو تغيير بنيته. وعندئذ لا يستطيع توبوتيكان إحداث أذية DNA ويصبح غير فعال.
• طرح الدواء خارج الخلية (نشاط مضخات التدفق): قد تطرح الخلايا السرطانية الدواء إلى الخارج بزيادة إنتاج البروتين السكري P ‏(P-gp) والبروتينات الناقلة المشابهة في أغشيتها. وتقلل هذه الآلية تأثيره بخفض مستوى توبوتيكان داخل الخلية. ويُشاهد هذا النوع من المقاومة عادة مع مقاومة الأدوية المتعددة (MDR).
• زيادة آليات إصلاح DNA: يحفز توبوتيكان موت الخلية بإحداث أذية DNA. لكن بعض الخلايا قد تصلح هذا الضرر سريعًا بتعزيز آليات الإصلاح، مما يضعف تأثير توبوتيكان القاتل عليها.
• تغير البروتينات المنظمة لدورة الخلية: يوقف توبوتيكان دورة الخلية استجابة لأذية DNA. لكن طفرات البروتينات التي تضبط الدورة (مثل p53) قد تمنع تعرف الخلية على الضرر وتوقفها، مما يسهم في مقاومة العلاج.

الامتصاص

يمكن إعطاء توبوتيكان وريديًا (IV) أو فمويًا. ولأن الشكل الوريدي يُعطى مباشرة إلى الدم، فلا توجد مشكلة امتصاص. أما الشكل الفموي فيُمتص سريعًا من الأمعاء لكن إتاحته الحيوية متوسطة. وقد تختلف نسبة الامتصاص بين الأفراد وتتأثر بالطعام قليلًا.

التوزع

بعد دخول توبوتيكان الجسم ينتشر في أنسجة كثيرة. وحجم توزعه مرتفع، مما يدل على انتشاره الواسع في السوائل خارج الخلايا والأنسجة. وقد يعبر الحاجز الدموي الدماغي بكمية محدودة، لكنه قد يصل إلى مستويات علاجية في بعض أورام الجهاز العصبي المركزي. وارتباطه ببروتينات البلازما منخفض، مما يدل على ارتفاع كمية الجزيء الفعال الدائر بحرية.

الاستقلاب

قد يوجد توبوتيكان في الجسم بشكلين كيميائيين: فعال (حلقة اللاكتام مفتوحة) وغير فعال (حلقة اللاكتام مغلقة). ويحدث معظم استقلابه بآليات خارج الكبد. ولا يخضع لاستقلاب واضح بإنزيمات السيتوكروم P450 في الكبد، لذلك قد يكون التأثير في حركيته الدوائية محدودًا لدى مختلي وظائف الكبد. لكن الإطراح الكلوي مهم في التخلص من توبوتيكان. ويُطرح جزء منه دون تغير عبر الكلى، ولذلك قد تنخفض تصفيته لدى ضعيفي وظائف الكلى ويلزم تعديل الجرعة.

نطاق الجرعات

سرطان المبيض — استخدام IV

• الجرعة: 1.5 mg/m²
• مدة الإعطاء: تسريب IV مدة 30 دقيقة
• تواتر الإعطاء: 5 أيام متتالية، ثم راحة 3 أسابيع (دورات 21 يومًا)
• يُختار عادة لدى المرضى الذين سبق أن تلقوا علاجًا قائمًا على البلاتين وتقدم مرضهم.

سرطان الرئة صغير الخلايا — استخدام IV

• الجرعة: 1.5 mg/m²
• مدة الإعطاء: تسريب IV مدة 30 دقيقة
• تواتر الإعطاء: مدة 5 أيام، يتكرر كل 21 يومًا
• يُستخدم عادة لدى المرضى الذين انتكسوا بعد علاج الخط الأول.
• نظام جرعات بديل (الشكل الفموي):
• الجرعة الفموية: 2.3 mg/m²
• تواتر الإعطاء: مدة 5 أيام، كل 21 يومًا
• يُختار إذا كان المريض غير ملائم للعلاج IV.

سرطان عنق الرحم — علاج مركب

• الجرعة: 0.75 mg/m²
• مدة الإعطاء: تسريب IV مدة 30 دقيقة
• تواتر الإعطاء: مع سيسبلاتين، يوم واحد أسبوعيًا مدة 3 أسابيع
• يُستخدم في سرطان عنق الرحم المتقدم أو الناكس.

التداخلات الدوائية

• التداخل مع الأدوية المطروحة كلويًا: يُطرح توبوتيكان من الجسم إلى حد كبير عبر الكلى. لذلك قد يتباطأ طرحه عند مشاركته مع أدوية تؤثر في وظائف الكلى أو تُطرح عبرها. وقد يزيد ذلك خطر السمية بتراكم الدواء في الدم. وينبغي الحذر خصوصًا عند مشاركته مع أدوية سامة للكلى مثل المضادات الحيوية الأمينوغليكوزيدية ومشتقات البلاتين (كسيسبلاتين).
• التداخل مع الأدوية التي تزيد كبت نقي العظم: لتوبوتيكان تأثير كابت لنقي العظم. وقد يزداد هذا التأثير إذا استُخدمت بالتزامن علاجات كيميائية أخرى أو أدوية تسبب كبت النخاع (تثبيط إنتاج خلايا الدم)، مما يسبب خطر قلة عدلات أو فقر دم أو قلة صفيحات شديدة. وينبغي مراقبة قيم دم المريض عن كثب في هذه المشاركات.
•  توبوتيكان الفموي والأدوية الكابتة لحمض المعدة: في الشكل الفموي، قد تؤثر الأدوية المغيرة لـ pH المعدة (مثل مثبطات مضخة البروتون أو مضادات الحموضة) في نسبة الامتصاص. وقد تقل إتاحة توبوتيكان الحيوية وفاعليته المتوقعة عند استخدامها معه.
• تأثير البروتين السكري P: يتأثر توبوتيكان بالبروتينات الناقلة المسماة البروتين السكري P ‏(P-gp). ويتيح هذا البروتين طرح بعض الأدوية خارج الخلية. وقد تغير الأدوية المثبطة أو المحفزة لـ P-gp مستويات توبوتيكان داخل الخلية. لكن هذا التأثير أقل بالنسبة لتوبوتيكان مقارنة بأدوية أخرى مثل باكليتاكسيل.

حالات تستلزم الانتباه

• كبت نقي العظم: قد يكبت توبوتيكان خصوصًا خلايا الدم البيضاء (العدلات) والحمراء (الكريات الحمراء) والصفيحات. لذلك ينبغي متابعة تعداد الدم الكامل بانتظام قبل العلاج وأثناءه. ويزيد خطر العدوى عند قلة العدلات الشديدة؛ وقد يلزم خفض الجرعة أو إيقاف العلاج مؤقتًا في هذه الحالات.
• خطر العدوى: يجعل تأثيره المثبط للمناعة المرضى أكثر عرضة للعدوى. وينبغي التقييم فورًا عند علامات عدوى مثل الحمى المرتفعة والقشعريرة وألم الحلق.
• وظائف الكلى: يُطرح توبوتيكان أساسًا عبر الكلى. لذلك قد يتراكم الدواء وتزداد آثاره الجانبية لدى مختلي وظائف الكلى. وينبغي حساب تصفية الكرياتينين قبل العلاج وتعديل الجرعة عند الحاجة.
• القصور الكبدي: رغم أن توبوتيكان يُطرح أساسًا عبر الكلى، فقد يتأثر استقلابه لدى مختلي وظائف الكبد. وينبغي الحذر في القصور الكبدي الشديد ومراقبة إنزيمات الكبد.
• الآثار الهضمية: تشيع آثار الجهاز الهضمي مثل الغثيان والقيء والإسهال. وإذا كانت شديدة، ينبغي تقديم علاج داعم لمنع فقد السوائل. ولأن تقرحات الفم قد تتطور أيضًا، ينبغي الاهتمام بنظافة الفم.
• الحمل والرضاعة: يجب عدم استخدام توبوتيكان مطلقًا أثناء الحمل لاحتمال ضرره على الجنين. ولا يُوصى به أثناء الرضاعة أيضًا لخطر انتقاله بالحليب. وينبغي للنساء في سن الإنجاب استخدام وسائل منع حمل فعالة طوال العلاج.
• الاستخدام لدى المسنين: قد تكون وظائف الكلى منخفضة طبيعيًا لدى الأكبر سنًا. لذلك قد يلزم تعديل الجرعة لدى المسنين ومزيد من الحذر تجاه الآثار الجانبية.
• التفاعلات التحسسية: قد يتطور فرط تحسس للدواء، وإن ندر (مثل الطفح والحكة وضيق النفس). وعند ظهور تفاعلات كهذه يجب إيقاف الدواء وإعطاء العلاج اللازم.

الآثار الجانبية

أكثر الآثار الجانبية لتوبوتيكان (Hycamtin®) إبلاغًا في الدراسات السريرية كما يأتي:

• انخفاض خلايا الدم البيضاء (قلة الكريات البيضاء): %61–88
• انخفاض الصفيحات (قلة الصفيحات): %38–58
• تساقط الشعر (الثعلبة): %36
• انخفاض خلايا الدم الحمراء (فقر الدم): %23–42
• التعب: %4–26
• نقص الشهية: %5–19
• عدوى بكتيرية أو فيروسية أو فطرية: %14–18
• التهاب الفم والأغشية المخاطية (التهاب المخاطية): %14
• الإسهال: %6–12
• ضيق النفس: %3–8
• القيء: %2–24
• الوهن: %5
• الغثيان: %4
• حمى قلة العدلات: %3
• الحمى: %2–4