Was ist Topotecan (Hycamtin)? FDA-Zulassung, Zulassung in der Türkei und Kostenerstattung

• FDA-Zulassung: Ja (erstmals zugelassen am 28. Mai 1996)
• Handelsname: Hycamtin
• Wirkstoff: Topotecan
• Anwendungsform: Intravenös (IV-Injektion) und als orale Kapsel
• Wirkstoffklasse: Topoisomerase-I-Hemmer
• Kategorie: Zytotoxisches Chemotherapeutikum
• Hersteller: GlaxoSmithKline (Originalpräparat); verschiedene Generikahersteller
• Vertrieb in der Türkei: GlaxoSmithKline Türkiye und entsprechende Generikahersteller
• Zugelassene Krebsindikationen: Ovarialkarzinom (Eierstockkrebs), kleinzelliges Lungenkarzinom (SCLC), fortgeschrittener oder rezidivierter Gebärmutterhalskrebs; bei bestimmten Brustkrebsfällen ist auch eine Anwendung außerhalb der Zulassung möglich

Was ist Topotecan (Hycamtin) und wie wirkt es?

Topotecan ist ein Chemotherapeutikum, das insbesondere zur Behandlung bestimmter fortgeschrittener Krebserkrankungen eingesetzt wird. Es hemmt das an der DNA arbeitende Enzym Topoisomerase I, um die Zellteilung anzuhalten. Dieses Enzym ist für die normale DNA-Funktion und -Reparatur erforderlich. Durch seine Hemmung verursacht Topotecan DNA-Schäden in Krebszellen und führt zu deren Tod. Es wird insbesondere bei Eierstockkrebs, kleinzelligem Lungenkarzinom und Zervixkarzinom, also Gebärmutterhalskrebs, angewendet.

Wie ist der Wirkmechanismus?

• Topotecan greift gezielt die Topoisomerase I an, die während der DNA-Replikation strukturelle Spannungen reguliert. Das Enzym erzeugt vorübergehende Einzelstrangschnitte in der DNA-Doppelhelix, vermindert dadurch Spannungen und ermöglicht die Entwindung der DNA. Anschließend repariert es diese Schnitte und stellt die Unversehrtheit der DNA wieder her.
• Topotecan bindet an den vorübergehenden Komplex zwischen Topoisomerase I und DNA. Es verhindert, dass das Enzym die erzeugten Einzelstrangbrüche wieder verbindet, also religiert. Dadurch sammeln sich unreparierte Brüche im DNA-Strang an.
• Wenn die Zelle die DNA-Replikation fortzusetzen versucht, können die Replikationsgabeln diese instabilen Bereiche nicht passieren. Dadurch entstehen DNA-Doppelstrangbrüche. Solche für die Zelle gefährlichen Schäden lösen, wenn sie nicht repariert werden können, die Apoptose aus, den programmierten Zelltod.
• Topotecan wirkt insbesondere auf rasch teilende Krebszellen stärker, da ihre DNA-Synthese aktiver ist und die Replikationsschäden ausreichen können, um die Zelle zu stoppen. Da eine ähnliche Wirkung auch auf normale Zellen möglich ist, sind sorgfältige Dosisanpassungen erforderlich.

Geschichte der Zulassungen durch die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA

• 28. Mai 1996: FDA-Zulassung von Topotecan unter dem Handelsnamen Hycamtin zur Behandlung des fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms.
• 30. Oktober 1998: FDA-Zulassung zur Behandlung des kleinzelligen Lungenkarzinoms (SCLC).
• 14. Juni 2006: FDA-Zulassung von Topotecan zusammen mit Cisplatin zur Behandlung von Gebärmutterhalskrebs.
• 15. Oktober 2007: FDA-Zulassung der oralen Kapselform von Topotecan zur Behandlung des rezidivierten kleinzelligen Lungenkarzinoms (SCLC).

Zulassung in der Türkei

Topotecan ist in der Türkei zugelassen und wird zur Behandlung bestimmter Krebsarten eingesetzt.

Therapeutische Indikationen

• Beim metastasierten Ovarialkarzinom nach Versagen der Erstlinientherapie oder einer nachfolgenden Chemotherapie.
• Beim rezidivierten kleinzelligen Lungenkarzinom, wenn eine erneute Behandlung mit der Erstlinientherapie nicht geeignet ist.
• Zusammen mit Cisplatin ist Topotecan bei Gebärmutterhalskrebs mit Rezidiv nach Strahlentherapie oder im Stadium IVB indiziert. Bei vorheriger Cisplatin-Exposition ist ein längeres behandlungsfreies Intervall erforderlich, um die Eignung dieser Kombination zu bestätigen.

Werden die Kosten erstattet?

Die türkische Sozialversicherungsanstalt SGK erstattet Topotecan in folgenden Behandlungssituationen:

• Fortgeschrittenes metastasiertes Ovarialkarzinom bei fehlendem Ansprechen auf die Erstlinientherapie oder bei Fortschreiten der Erkrankung nach der Behandlung.
• Kleinzelliges Lungenkarzinom: Indiziert bei zunächst chemotherapiesensibler Erkrankung, die nach der Erstlinienbehandlung für mindestens 60 Tage nicht fortgeschritten war und anschließend rezidivierte.

Preis: Topotecan 4 mg, Durchstechflasche: 3778,31 TL

Resistenzmechanismus

• Verminderte Menge oder veränderte Struktur der Topoisomerase I: Topotecan wirkt durch Bindung an den vorübergehenden Komplex zwischen Topoisomerase I und DNA. Manche Krebszellen können die Produktion des Enzyms vermindern oder dessen Struktur verändern und so die Wirkstoffbindung verhindern. Dann kann Topotecan keine DNA-Schäden verursachen und wird unwirksam.
• Transport aus der Zelle durch Effluxpumpen: Krebszellen können die Produktion von P-Glykoprotein (P-gp) und ähnlichen Transportproteinen in ihrer Membran erhöhen und das Arzneimittel aus der Zelle befördern. Dadurch sinken die intrazellulären Topotecan-Spiegel und die Wirkung nimmt ab. Diese Resistenzform tritt häufig gemeinsam mit einer Multidrug-Resistenz (MDR) auf.
• Verstärkte DNA-Reparatur: Topotecan löst durch DNA-Schäden den Zelltod aus. Manche Zellen können jedoch ihre Reparaturmechanismen verstärken und die Schäden rasch beheben. Dadurch wird die tödliche Wirkung auf die Zelle abgeschwächt.
• Veränderungen zellzyklusregulierender Proteine: Topotecan stoppt den Zellzyklus infolge von DNA-Schäden. Mutationen in kontrollierenden Proteinen wie p53 können jedoch verhindern, dass die Zelle Schäden erkennt und den Zyklus anhält. Dies trägt zur Resistenzentwicklung bei.

Resorption

Topotecan kann intravenös (IV) oder oral verabreicht werden. Bei der direkten intravenösen Gabe ins Blut besteht kein Resorptionsproblem. Die orale Form wird rasch aus dem Darm aufgenommen, hat jedoch nur eine mäßige Bioverfügbarkeit. Die Resorption kann individuell variieren und durch Nahrung leicht beeinflusst werden.

Verteilung

Nach dem Eintritt in den Körper verteilt sich Topotecan in zahlreiche Gewebe. Das hohe Verteilungsvolumen weist auf eine weite Verteilung in extrazellulären Flüssigkeiten und Geweben hin. Es überwindet die Blut-Hirn-Schranke nur begrenzt, kann bei manchen Tumoren des zentralen Nervensystems jedoch therapeutische Konzentrationen erreichen. Die Plasmaproteinbindung ist gering; entsprechend liegt ein hoher Anteil aktiver Moleküle frei vor.

Metabolismus

Topotecan kann im Körper in zwei chemischen Formen vorliegen: einer aktiven Form mit offenem Lactamring und einer inaktiven Form mit geschlossenem Lactamring. Der Stoffwechsel erfolgt überwiegend außerhalb der Leber. Ein wesentlicher Abbau über hepatische Cytochrom-P450-Enzyme findet nicht statt, weshalb Leberfunktionsstörungen die Pharmakokinetik möglicherweise nur begrenzt beeinflussen. Die renale Ausscheidung spielt dagegen eine wichtige Rolle. Ein Teil wird unverändert über die Nieren ausgeschieden. Bei eingeschränkter Nierenfunktion kann die Clearance sinken und eine Dosisanpassung erforderlich sein.

Dosierung

Ovarialkarzinom (Eierstockkrebs) — IV-Anwendung

• Dosis: 1,5 mg/m²
• Verabreichungsdauer: 30 Minuten als IV-Infusion
• Anwendungshäufigkeit: An 5 aufeinanderfolgenden Tagen, danach 3 Wochen Pause (21-tägige Zyklen)
• Meist bevorzugt nach vorheriger platinbasierter Behandlung bei fortgeschrittener Erkrankung.

Kleinzelliges Lungenkarzinom — IV-Anwendung

• Dosis: 1,5 mg/m²
• Verabreichungsdauer: 30 Minuten als IV-Infusion
• Anwendungshäufigkeit: Über 5 Tage, Wiederholung alle 21 Tage
• Meist bei einem Rezidiv nach der Erstlinienbehandlung eingesetzt.
• Alternatives Dosierungsschema (orale Form):
• Orale Dosis: 2,3 mg/m²
• Anwendungshäufigkeit: Über 5 Tage, alle 21 Tage
• Bevorzugt, wenn eine IV-Behandlung nicht geeignet ist.

Zervixkarzinom (Gebärmutterhalskrebs) — Kombinationstherapie

• Dosis: 0,75 mg/m²
• Verabreichungsdauer: 30 Minuten als IV-Infusion
• Anwendungshäufigkeit: Zusammen mit Cisplatin einmal wöchentlich über 3 Wochen
• Anwendung bei fortgeschrittenem oder rezidiviertem Zervixkarzinom.

Arzneimittelwechselwirkungen

• Wechselwirkungen mit renal ausgeschiedenen Arzneimitteln: Topotecan wird überwiegend über die Nieren ausgeschieden. Bei gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel, die die Nierenfunktion beeinflussen oder renal ausgeschieden werden, kann sich daher seine Ausscheidung verlangsamen. Dadurch kann es sich im Blut anreichern und das Toxizitätsrisiko erhöhen. Besondere Vorsicht gilt bei nephrotoxischen Arzneimitteln wie Aminoglykosid-Antibiotika und Platinderivaten, etwa Cisplatin.
• Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die die Knochenmarksuppression verstärken: Topotecan hemmt das Knochenmark. Werden gleichzeitig andere Chemotherapeutika oder myelosuppressive Arzneimittel eingesetzt, kann dieser Effekt zunehmen. Dadurch steigt das Risiko schwerer Neutropenie, Anämie oder Thrombozytopenie. Bei solchen Kombinationen müssen die Blutwerte engmaschig kontrolliert werden.
•  Orales Topotecan und säurehemmende Arzneimittel: Bei der oralen Form können Arzneimittel, die den Magen-pH verändern, etwa Protonenpumpenhemmer oder Antazida, die Resorption beeinflussen. Bei gleichzeitiger Anwendung können die Bioverfügbarkeit und damit die erwartete Wirksamkeit abnehmen.
• Einfluss von P-Glykoprotein: Topotecan wird durch Transportproteine wie P-Glykoprotein (P-gp) beeinflusst. Dieses Protein transportiert bestimmte Arzneimittel aus der Zelle. Arzneimittel, die P-gp hemmen oder induzieren, können die intrazellulären Topotecan-Spiegel verändern. Dieser Effekt ist bei Topotecan jedoch begrenzter als bei anderen Wirkstoffen wie Paclitaxel.

Wichtige Vorsichtsmaßnahmen

• Knochenmarksuppression (Myelosuppression): Topotecan kann insbesondere weiße Blutkörperchen, also Neutrophile, rote Blutkörperchen (Erythrozyten) und Blutplättchen vermindern. Deshalb muss vor und während der Behandlung das vollständige Blutbild regelmäßig kontrolliert werden. Bei schwerer Neutropenie steigt das Infektionsrisiko; eine Dosisreduktion oder Therapiepause kann erforderlich sein.
• Infektionsrisiko: Wegen der immunsuppressiven Wirkung sind Betroffene anfälliger für Infektionen. Bei hohem Fieber, Schüttelfrost oder Halsschmerzen ist umgehend eine medizinische Abklärung erforderlich.
• Nierenfunktion: Topotecan wird überwiegend renal ausgeschieden. Bei eingeschränkter Nierenfunktion kann es sich im Körper anreichern, wodurch Nebenwirkungen zunehmen. Vor Therapiebeginn muss die Kreatinin-Clearance berechnet und bei Bedarf die Dosis angepasst werden.
• Leberinsuffizienz: Obwohl Topotecan vorwiegend renal ausgeschieden wird, können Leberfunktionsstörungen seinen Stoffwechsel beeinflussen. Bei schwerer Leberinsuffizienz sind eine vorsichtige Anwendung und die Überwachung der Leberenzyme erforderlich.
• Gastrointestinale Nebenwirkungen: Übelkeit, Erbrechen und Durchfall treten häufig auf. Bei schweren Beschwerden ist eine unterstützende Behandlung nötig, um Flüssigkeitsverlust zu verhindern. Da auch wunde Stellen im Mund entstehen können, ist auf gute Mundhygiene zu achten.
• Schwangerschaft und Stillzeit: Wegen möglicher Schädigung des ungeborenen Kindes darf Topotecan während der Schwangerschaft keinesfalls angewendet werden. Auch während der Stillzeit wird es wegen eines möglichen Übergangs in die Muttermilch nicht empfohlen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung wirksam verhüten.
• Anwendung bei älteren Menschen: Im höheren Alter kann die Nierenfunktion natürlicherweise eingeschränkt sein. Daher können Dosisanpassungen erforderlich sein, und auf Nebenwirkungen muss besonders geachtet werden.
• Allergische Reaktionen: Selten können Überempfindlichkeitsreaktionen wie Hautausschlag, Juckreiz und Atemnot auftreten. In diesem Fall muss das Arzneimittel abgesetzt und die notwendige Behandlung eingeleitet werden.

Nebenwirkungen

Zu den in klinischen Studien am häufigsten berichteten Nebenwirkungen von Topotecan (Hycamtin®) gehören:

• Verminderte weiße Blutkörperchen (Leukopenie): 61–88%
• Verminderte Blutplättchen (Thrombozytopenie): 38–58%
• Haarausfall (Alopezie): 36%
• Verminderte rote Blutkörperchen (Anämie): 23–42%
• Müdigkeit: 4–26%
• Verminderter Appetit: 5–19%
• Bakterielle, virale oder Pilzinfektionen: 14–18%
• Entzündung von Mund und Schleimhäuten (Mukositis): 14%
• Durchfall: 6–12%
• Atemnot: 3–8%
• Erbrechen: 2–24%
• Schwäche: 5%
• Übelkeit: 4%
• Neutropenisches Fieber: 3%
• Fieber: 2–4%