Topotekan (Hycamtin) nədir? FDA təsdiqi, Türkiyədə qeydiyyatı və xərcinin ödənilməsi

• FDA təsdiqi: Bəli (İlk təsdiq tarixi: 28 may 1996)
• Ticarət adı: Hycamtin
• Təsiredici maddə: Topotekan
• Tətbiq üsulu: venadaxili (IV inyeksiya) və ağızdan kapsul
• Sinfi: topoizomeraza I inhibitoru
• Kateqoriya: sitotoksik kimyaterapiya vasitəsi
• İstehsalçı: GlaxoSmithKline (orijinal); müxtəlif generik istehsalçılar
• Türkiyədə təchizatçılar: GlaxoSmithKline Türkiye və ekvivalent generik şirkətlər
• Təsdiqləndiyi xərçənglər: yumurtalıq xərçəngi, kiçik hüceyrəli ağciyər xərçəngi (KHAK), serviks xərçəngi (irəliləmiş mərhələ və ya residiv), (göstərişdən kənar olaraq bəzi süd vəzi xərçəngi hallarında da istifadə oluna bilər)

Topotekan (Hycamtin) nədir? Təsir mexanizmi necədir?

Topotekan xüsusilə bəzi irəliləmiş xərçənglərin müalicəsində istifadə olunan kimyaterapiya dərmanıdır. Hüceyrə bölünməsini dayandırmaq üçün DNT üzərində işləyən fermenti, yəni topoizomeraza I-i yatırır. Bu ferment DNT-nin normal fəaliyyəti və təmiri üçün lazımdır. Topotekan fermentin təsirinə mane olaraq xərçəng hüceyrələrində DNT zədəsi yaradır və hüceyrələrin ölümünə səbəb olur. Xüsusilə yumurtalıq xərçəngi, kiçik hüceyrəli ağciyər xərçəngi və serviks (uşaqlıq boynu) xərçəngi kimi xəstəliklərdə istifadə olunur.

Təsir mexanizmi necədir?

• Topotekan DNT replikasiyası zamanı yaranan struktur gərginliyini tənzimləyən topoizomeraza I fermentini hədəfləyən kimyaterapiya vasitəsidir. Bu ferment DNT-nin ikiqat spiralında müvəqqəti təkzəncirli kəsiklər yaradaraq gərginliyi azaldır və DNT-nin açılmasını təmin edir. Sonra bu kəsikləri bərpa edərək DNT bütövlüyünü yenidən təmin edir.
• Topotekan bu prosesdə topoizomeraza I ilə DNT arasında yaranan müvəqqəti kompleksə bağlanır və fermentin yaratdığı təkzəncirli qırılmaları yenidən birləşdirməsinə (reliqasiya) mane olur. Beləliklə, DNT zəncirində bərpa olunmamış qırılmalar toplanır.
• Hüceyrə DNT replikasiyasını davam etdirməyə çalışdıqda replikasiya çəngəlləri bu qeyri-sabit bölgələrdə irəliləyə bilmir və ikizəncirli DNT qırılmaları yaranır. Hüceyrə üçün çox təhlükəli olan bu zədələr bərpa edilə bilməzsə, apoptoz (proqramlaşdırılmış hüceyrə ölümü) mexanizmi başlanır.
• Topotekan xüsusilə sürətlə bölünən xərçəng hüceyrələrində daha effektivdir, çünki onlarda DNT sintezi daha aktivdir və replikasiya zamanı yaranan zədə hüceyrəni dayandıracaq səviyyəyə çata bilər. Normal hüceyrələrdə də oxşar təsir potensialı olduğundan dozanın diqqətlə tənzimlənməsi lazımdır.

FDA-nın (ABŞ Qida və Dərman İdarəsi) təsdiq tarixçəsi

• 28 may 1996: Topotekan Hycamtin ticarət adı ilə irəliləmiş yumurtalıq xərçənginin müalicəsi üçün FDA təsdiqi aldı.
• 30 oktyabr 1998: Topotekan kiçik hüceyrəli ağciyər xərçənginin (KHAK) müalicəsində istifadə üçün FDA tərəfindən təsdiqləndi.
• 14 iyun 2006: Topotekan serviks (uşaqlıq boynu) xərçənginin müalicəsində sisplatinlə birlikdə istifadə üçün FDA təsdiqi aldı.
• 15 oktyabr 2007: Topotekanın oral kapsul forması residivləşmiş kiçik hüceyrəli ağciyər xərçənginin (KHAK) müalicəsi üçün FDA tərəfindən təsdiqləndi.

Türkiyədə qeydiyyatı

Topotekan Türkiyədə qeydiyyatdan keçmiş dərmandır və müəyyən xərçəng növlərinin müalicəsində istifadə olunur.

Terapevtik göstərişlər

• Metastatik yumurtalıq xərçəngində birinci xətt müalicəsinin və ya sonrakı kimyaterapiyanın uğursuz olduğu xəstəlikdə.
• Birinci xətt müalicəsi ilə təkrar müalicənin uyğun sayılmadığı residiv kiçik hüceyrəli ağciyər xərçəngi pasiyentlərində.
• Radioterapiyadan sonra residivləşmiş serviks xərçəngi pasiyentlərində və IVB mərhələli xəstəliyi olanlarda topotekanın sisplatinlə birlikdə istifadəsi göstərişdir. Əvvəllər sisplatin almış pasiyentlərdə bu birləşmə ilə müalicənin uyğunluğunu təsdiqləmək üçün uzun müalicəsiz fasilə lazımdır.

Xərci ödənilirmi?

Topotekanın Türkiyənin Sosial Müdafiə Qurumu (SGK) tərəfindən xərcinin ödənildiyi müalicə halları belədir:

• İrəliləmiş metastatik yumurtalıq xərçəngində birinci xətt müalicəsinə cavab verməyən və ya müalicədən sonra xəstəliyi irəliləyən pasiyentlərin müalicəsində istifadə olunur.
• Kiçik hüceyrəli ağciyər xərçəngi: İlk xətt kimyaterapiyaya həssas olmuş, müalicədən sonra ən azı 60 gün xəstəliyi irəliləməmiş, daha sonra residiv yaranmış pasiyentlərin müalicəsində göstərişdir.

Qiyməti: Topotekan 4 mg flakon 3778,31 TL

Davamlılıq mexanizmi

• Topoizomeraza I səviyyəsinin azalması və ya quruluşunun dəyişməsi: Topotekan topoizomeraza I fermenti ilə DNT arasındakı müvəqqəti kompleksə bağlanaraq təsir göstərir. Lakin bəzi xərçəng hüceyrələri fermentin istehsalını azaldaraq və ya quruluşunu dəyişərək dərmanın bağlanmasına mane ola bilər. Bu halda topotekan DNT zədəsi yarada bilmir və təsirsiz olur.
• Dərmanın hüceyrədən xaricə atılması (efflüks nasosu aktivliyi): xərçəng hüceyrələri membranlarındakı P-qlikoprotein (P-gp) və oxşar daşıyıcı zülalların istehsalını artıraraq dərmanı xaricə ata bilər. Bu mexanizm hüceyrədaxili topotekan səviyyəsini aşağı salaraq dərmanın təsirini azaldır. Bu davamlılıq çox vaxt çoxsaylı dərman davamlılığı (MDR) ilə birlikdə müşahidə olunur.
• DNT təmir mexanizmlərinin artması: Topotekan DNT zədəsi yaradaraq hüceyrə ölümünü başladır. Lakin bəzi hüceyrələr DNT təmir mexanizmlərini gücləndirərək bu zədəni sürətlə bərpa edə bilər. Bu da topotekanın hüceyrədə yaratdığı ölümcül təsiri zəiflədir.
• Hüceyrə dövrünü tənzimləyən zülallarda dəyişiklik: Topotekan DNT zədəsinə bağlı olaraq hüceyrə dövrünü dayandırır. Lakin hüceyrə dövrünü idarə edən zülallardakı (məsələn, p53) mutasiyalar hüceyrənin zədəni tanımasına və dayanmasına mane ola bilər. Bu da müalicəyə davamlılığın yaranmasına töhfə verir.

Sorulma

Topotekan həm venadaxili (IV), həm də ağızdan tətbiq oluna bilər. Venadaxili forma birbaşa qana verildiyi üçün sorulma problemi yoxdur. Oral formada bağırsaqlardan sürətli sorulur, lakin biomənimsənilməsi orta səviyyədədir. Sorulma şəxslər arasında dəyişə və qida qəbulundan cüzi təsirlənə bilər.

Paylanma

Orqanizmə daxil olduqdan sonra topotekan bir çox toxumaya yayılır. Paylanma həcmi yüksəkdir; bu, dərmanın hüceyrədənkənar mayelərdə və toxumalarda geniş sahəyə yayıldığını göstərir. Qan-beyin baryerindən məhdud keçə bilər, lakin bəzi mərkəzi sinir sistemi şişlərində terapevtik səviyyəyə çata bilər. Plazma zülallarına bağlanması aşağıdır və bu da sərbəst dövr edən aktiv molekul miqdarının yüksək olduğunu göstərir.

Metabolizm

Topotekan orqanizmdə aktiv forma (laktam halqası açıq) və inaktiv forma (laktam halqası bağlı) olmaqla iki kimyəvi formada ola bilər. Metabolizminin böyük hissəsi qaraciyərdənkənar mexanizmlərlə baş verir. Qaraciyərdə sitoxrom P450 fermentləri vasitəsilə aydın metabolizmə uğramır. Buna görə qaraciyər funksiyası pozulmuş pasiyentlərdə farmakokinetik təsirlənmə məhdud ola bilər. Bununla yanaşı, böyrəklə xaric olunma topotekanın eliminasiyasında mühüm rol oynayır. Dərmanın bir hissəsi dəyişmədən böyrəklərlə xaric olunur. Buna görə böyrək funksiyası azalmış pasiyentlərdə dərmanın klirensi düşə və dozanın tənzimlənməsi lazım gələ bilər.

Dozalararası interval

Yumurtalıq xərçəngi – IV istifadə

• Doza: 1,5 mg/m²
• Tətbiq müddəti: 30 dəqiqə IV infuziya
• Tətbiq tezliyi: ardıcıl 5 gün, sonra 3 həftə fasilə (21 günlük kurslar)
• Adətən əvvəllər platin əsaslı müalicə almış və xəstəliyi irəliləmiş pasiyentlərdə seçilir.

Kiçik hüceyrəli ağciyər xərçəngi – IV istifadə

• Doza: 1,5 mg/m²
• Tətbiq müddəti: 30 dəqiqə IV infuziya
• Tətbiq tezliyi: 5 gün, hər 21 gündən bir təkrar
• Adətən birinci xətt müalicəsindən sonra residivləşmiş pasiyentlərdə istifadə olunur.
• Alternativ doza rejimi (oral forma):
• Oral doza: 2,3 mg/m²
• Tətbiq tezliyi: 5 gün, hər 21 gündən bir
• Pasiyent IV müalicəyə uyğun olmadıqda seçilir.

Serviks (uşaqlıq boynu) xərçəngi – kombinə müalicə

• Doza: 0,75 mg/m²
• Tətbiq müddəti: 30 dəqiqə IV infuziya
• Tətbiq tezliyi: sisplatinlə birlikdə, 3 həftə ərzində həftədə bir gün
• İrəliləmiş və ya residiv servikal xərçənglərdə istifadə olunur.

Dərman qarşılıqlı təsirləri

• Böyrəklərlə xaric olunan dərmanlarla qarşılıqlı təsir: Topotekan orqanizmdən əsasən böyrəklərlə xaric olunur. Buna görə böyrək funksiyasına təsir edən və ya böyrəklə xaric olunan digər dərmanlarla birlikdə istifadədə topotekanın xaric olunması ləngiyə bilər. Bu, dərmanın qanda toplanmasına və toksiklik riskinin artmasına səbəb ola bilər. Xüsusilə aminoqlikozid antibiotiklər, platin törəmələri (məsələn, sisplatin) kimi nefrotoksik dərmanlarla istifadədə ehtiyatlı olmaq lazımdır.
• Sümük iliyinin supressiyasını artıran dərmanlarla qarşılıqlı təsir: Topotekan sümük iliyini yatırır. Eyni dövrdə başqa kimyaterapevtiklər və ya mielosupressiya (qan hüceyrələrinin istehsalının yatırılması) yarada biləcək dərmanlar istifadə olunarsa, bu təsir arta bilər. Bu, ciddi neytropeniya, anemiya və ya trombositopeniya riski yarada bilər. Belə kombinə müalicələrdə pasiyentin qan göstəriciləri yaxından izlənməlidir.
•  Ağızdan istifadə olunan topotekan və mədə turşusunu azaldan dərmanlar: Topotekanın oral formasında mədə pH-ını dəyişən dərmanlar (məsələn, proton pompası inhibitorları və ya antasidlər) sorulmaya təsir edə bilər. Bu dərmanlarla birlikdə istifadə edildikdə topotekanın biomənimsənilməsi və gözlənilən effektivliyi azala bilər.
• P-qlikoprotein təsiri: Topotekan P-qlikoprotein (P-gp) adlı daşıyıcı zülalların təsirinə məruz qalır. Bu zülal bəzi dərmanların hüceyrədən xaricə atılmasını təmin edir. P-gp-ni inhibə və ya induksiya edən dərmanlar topotekanın hüceyrədaxili səviyyəsini dəyişə bilər. Lakin bu təsir paklitaksel kimi digər dərmanlarla müqayisədə topotekanda daha məhduddur.

Diqqət yetirilməli hallar

• Sümük iliyinin supressiyası (mielosupressiya): Topotekan xüsusilə ağ qan hüceyrələrinə (neytrofillər), qırmızı qan hüceyrələrinə (eritrositlər) və trombositlərə supressiv təsir edə bilər. Buna görə müalicədən əvvəl və müalicə zamanı tam qan sayımı müntəzəm izlənməlidir. Ciddi neytropeniyada infeksiya riski artır; belə hallarda dozanı azaltmaq və ya müalicəyə fasilə vermək lazım gələ bilər.
• İnfeksiya riski: immun sistemi yatırıldığı üçün pasiyentlər infeksiyalara qarşı daha həssas olur. Yüksək qızdırma, üşütmə, boğaz ağrısı kimi infeksiya əlamətləri olduqda dərhal qiymətləndirmə aparılmalıdır.
• Böyrək funksiyası: Topotekan əsasən böyrəklərlə xaric olunur. Buna görə böyrək funksiyası pozulmuş pasiyentlərdə dərman orqanizmdə toplana və əlavə təsirlər arta bilər. Müalicədən əvvəl kreatinin klirensi hesablanmalı, lazım gələrsə doza tənzimlənməlidir.
• Qaraciyər çatışmazlığı: Topotekan əsasən böyrəklə xaric olunsa da, qaraciyər funksiyası pozulmuş pasiyentlərdə dərman metabolizmi təsirlənə bilər. Ciddi qaraciyər çatışmazlığında ehtiyatla istifadə edilməli və qaraciyər fermentləri izlənməlidir.
• Mədə-bağırsaq əlavə təsirləri: ürəkbulanma, qusma və ishal kimi mədə-bağırsaq əlavə təsirləri tez-tez rast gəlinir. Bu simptomlar ağırdırsa, maye itkisinin qarşısını almaq üçün dəstəkləyici müalicə verilməlidir. Ağız yaraları da yarana bildiyi üçün ağız gigiyenasına diqqət yetirilməlidir.
• Hamiləlik və ana südü ilə qidalandırma: Topotekan doğulmamış körpəyə zərər verə bildiyi üçün hamiləlikdə qətiyyən istifadə edilməməlidir. Süd yolu ilə keçid riski səbəbindən ana südü ilə qidalandırma dövründə də tövsiyə olunmur. Reproduktiv yaşda qadınlar müalicə müddətində effektiv kontrasepsiyadan istifadə etməlidir.
• Yaşlı pasiyentlərdə istifadə: yaşlı pasiyentlərdə böyrək funksiyası təbii azalmış ola bilər. Buna görə dozanı tənzimləmək lazım gələ bilər və əlavə təsirlərə qarşı daha diqqətli olmaq lazımdır.
• Allergik reaksiyalar: nadir də olsa, dərmana yüksək həssaslıq (səpgi, qaşınma, təngnəfəslik kimi) yarana bilər. Belə reaksiyalarda dərman dayandırılmalı və lazımi müalicə tətbiq edilməlidir.

Əlavə təsirlər

Klinik tədqiqatlarda ən çox bildirilmiş Topotekan (Hycamtin®) əlavə təsirləri belədir:

• Ağ qan hüceyrələrinin azalması (leykopeniya): 61–88%
• Trombositlərin azalması (trombositopeniya): 38–58%
• Saç tökülməsi (alopesiya): 36%
• Qırmızı qan hüceyrələrinin azalması (anemiya): 23–42%
• Yorğunluq: 4–26%
• İştahanın azalması: 5–19%
• Bakterial, virus və ya göbələk infeksiyası: 14–18%
• Ağız və selikli qişa iltihabı (mukozit): 14%
• İshal: 6–12%
• Təngnəfəslik: 3–8%
• Qusma: 2–24%
• Halsızlıq: 5%
• Ürəkbulanma: 4%
• Neytropenik qızdırma: 3%
• Qızdırma: 2–4%