توپوتکان (Hycamtin) چیست؟ تأیید FDA، مجوز در ترکیه و وضعیت پوشش هزینه

• تأیید FDA: دارد (تاریخ نخستین تأیید: 28 مه 1996)
• نام تجاری: Hycamtin
• ماده مؤثره: توپوتکان
• روش تجویز: وریدی (تزریق IV) و کپسول خوراکی
• رده: مهارکننده توپوایزومراز I
• گروه: عامل شیمی‌درمانی سیتوتوکسیک
• تولیدکننده: GlaxoSmithKline (اصلی)؛ تولیدکنندگان مختلف ژنریک
• توزیع در ترکیه: GlaxoSmithKline ترکیه و شرکت‌های ژنریک معادل
• سرطان‌های دارای تأیید: سرطان تخمدان، سرطان ریه سلول کوچک (KHAK)، سرطان دهانه رحم (پیشرفته یا عودکننده)؛ همچنین ممکن است خارج از اندیکاسیون در برخی موارد سرطان پستان استفاده شود.

توپوتکان (Hycamtin) چیست و سازوکار اثر آن چگونه است؟

توپوتکان یک داروی شیمی‌درمانی است که به‌ویژه در درمان برخی سرطان‌های پیشرفته استفاده می‌شود. برای متوقف‌کردن تقسیم سلولی، آنزیمی اثرگذار بر DNA، یعنی توپوایزومراز I، را مهار می‌کند. این آنزیم برای عملکرد و ترمیم طبیعی DNA لازم است. توپوتکان با جلوگیری از اثر آن، در سلول‌های سرطانی آسیب DNA ایجاد می‌کند و باعث مرگ آنها می‌شود. به‌ویژه در بیماری‌هایی مانند سرطان تخمدان، سرطان ریه سلول کوچک و سرطان دهانه رحم استفاده می‌شود.

سازوکار اثر چگونه است؟

• توپوتکان عامل شیمی‌درمانی هدف‌گیرنده آنزیم توپوایزومراز I است که تنش ساختاری ایجادشده هنگام همانندسازی DNA را تنظیم می‌کند. این آنزیم با ایجاد برش‌های تک‌رشته‌ای موقت در مارپیچ دوگانه DNA، تنش را کم و بازشدن DNA را ممکن می‌کند. سپس با ترمیم این برش‌ها، یکپارچگی DNA را بازمی‌گرداند.
• توپوتکان در این فرایند به کمپلکس موقت تشکیل‌شده میان توپوایزومراز I و DNA متصل می‌شود و مانع اتصال مجدد شکست‌های تک‌رشته‌ای ایجادشده توسط آنزیم می‌گردد. به این ترتیب شکست‌های ترمیم‌نشده در رشته DNA تجمع می‌یابند.
• هنگامی که سلول می‌کوشد همانندسازی DNA را ادامه دهد، چنگال‌های همانندسازی نمی‌توانند در این نواحی ناپایدار پیش بروند و شکست‌های دورشته‌ای DNA ایجاد می‌شوند. این آسیب‌های بسیار خطرناک برای سلول، اگر ترمیم نشوند، سازوکار آپوپتوز (مرگ برنامه‌ریزی‌شده سلول) را تحریک می‌کنند.
• توپوتکان به‌ویژه در سلول‌های سرطانی با تقسیم سریع مؤثرتر است، زیرا سنتز DNA در آنها فعال‌تر است و آسیب هنگام همانندسازی ممکن است به حدی برسد که سلول را متوقف کند. چون در سلول‌های طبیعی نیز احتمال اثر مشابه وجود دارد، تنظیم دقیق دوز لازم است.

تاریخچه تأیید FDA (سازمان غذا و داروی ایالات متحده)

• 28 مه 1996: توپوتکان با نام تجاری Hycamtin برای درمان سرطان تخمدان پیشرفته تأیید FDA دریافت کرد.
• 30 اکتبر 1998: FDA توپوتکان را برای مصرف در درمان سرطان ریه سلول کوچک (KHAK) تأیید کرد.
• 14 ژوئن 2006: توپوتکان برای مصرف در ترکیب با سیس‌پلاتین در درمان سرطان دهانه رحم تأیید FDA دریافت کرد.
• 15 اکتبر 2007: شکل کپسول خوراکی توپوتکان برای درمان سرطان ریه سلول کوچک (KHAK) عودکننده توسط FDA تأیید شد.

مجوز در ترکیه

توپوتکان در ترکیه دارویی دارای مجوز است و برای درمان انواع مشخصی از سرطان استفاده می‌شود.

اندیکاسیون‌های درمانی

• در سرطان تخمدان متاستاتیک که درمان خط اول یا شیمی‌درمانی بعدی در آن ناموفق بوده است.
• در بیماران سرطان ریه سلول کوچک عودکرده که درمان مجدد با درمان خط اول برای آنها مناسب نیست.
• توپوتکان در ترکیب با سیس‌پلاتین در بیماران سرطان دهانه رحم عودکرده پس از پرتودرمانی و بیماران مرحله IVB اندیکاسیون دارد. در بیماران دارای مواجهه قبلی با سیس‌پلاتین، برای تأیید مناسب‌بودن درمان با این ترکیب، وجود یک فاصله طولانی بدون درمان لازم است.

آیا هزینه آن تحت پوشش است؟

موارد درمانی تحت پوشش هزینه توپوتکان توسط سازمان تأمین اجتماعی ترکیه (SGK) عبارت‌اند از:

• در درمان بیماران مبتلا به سرطان تخمدان متاستاتیک پیشرفته که به درمان خط اول پاسخ نداده‌اند یا پس از درمان بیماری آنها پیشرفت کرده است، استفاده می‌شود.
• سرطان ریه سلول کوچک؛ در بیمارانی اندیکاسیون دارد که به شیمی‌درمانی خط اول حساس بوده‌اند، دست‌کم 60 روز پس از درمان پیشرفت بیماری نداشته‌اند و سپس عود کرده‌اند.

قیمت: توپوتکان، ویال 4 mg، 3778.31 TL

سازوکار مقاومت

• کاهش میزان یا تغییر ساختار توپوایزومراز I: توپوتکان با اتصال به کمپلکس موقت میان آنزیم توپوایزومراز I و DNA اثر می‌گذارد. اما برخی سلول‌های سرطانی با کاهش تولید یا تغییر ساختار آنزیم، می‌توانند مانع اتصال دارو شوند. در این وضعیت، توپوتکان نمی‌تواند آسیب DNA ایجاد کند و بی‌اثر می‌شود.
• خروج دارو از سلول (فعالیت پمپ خروجی): سلول‌های سرطانی ممکن است با افزایش تولید P-گلیکوپروتئین (P-gp) و پروتئین‌های ناقل مشابه در غشای خود، دارو را از سلول خارج کنند. این سازوکار با کاهش غلظت توپوتکان در سلول، اثر دارو را کم می‌کند. این نوع مقاومت معمولاً همراه مقاومت چنددارویی (MDR) دیده می‌شود.
• افزایش سازوکارهای ترمیم DNA: توپوتکان با ایجاد آسیب DNA، مرگ سلول را تحریک می‌کند. اما برخی سلول‌ها با تقویت سازوکارهای ترمیم DNA می‌توانند این آسیب را سریع ترمیم کنند. در نتیجه اثر کشنده توپوتکان بر سلول ضعیف می‌شود.
• تغییر پروتئین‌های تنظیم‌کننده چرخه سلولی: توپوتکان چرخه سلولی را به‌دلیل آسیب DNA متوقف می‌کند. اما جهش پروتئین‌های کنترل‌کننده چرخه سلولی (مانند p53) ممکن است مانع شناسایی آسیب و توقف سلول شود. این امر به ایجاد مقاومت به درمان کمک می‌کند.

جذب

توپوتکان هم به‌صورت وریدی (IV) و هم خوراکی قابل‌تجویز است. چون شکل وریدی مستقیماً وارد خون می‌شود، مشکل جذب ندارد. شکل خوراکی به‌سرعت از روده جذب می‌شود، اما فراهمی زیستی متوسط است. میزان جذب میان افراد متغیر است و ممکن است کمی از مصرف غذا تأثیر بگیرد.

توزیع

توپوتکان پس از ورود به بدن در بافت‌های بسیاری پخش می‌شود. حجم توزیع بالا است و نشان می‌دهد دارو در گستره زیادی از مایعات خارج‌سلولی و بافت‌ها توزیع می‌شود. به مقدار محدود از سد خونی‌مغزی عبور می‌کند، اما ممکن است در برخی تومورهای سیستم عصبی مرکزی به غلظت درمانی برسد. اتصال به پروتئین‌های پلاسما پایین است که نشان‌دهنده مقدار زیاد مولکول فعال آزاد در گردش خون است.

متابولیسم

توپوتکان در بدن ممکن است به دو شکل شیمیایی فعال (حلقه لاکتام باز) و غیرفعال (حلقه لاکتام بسته) وجود داشته باشد. بخش عمده متابولیسم با سازوکارهای خارج‌کبدی انجام می‌شود. در کبد توسط آنزیم‌های سیتوکروم P450 به‌طور قابل‌توجه متابولیزه نمی‌شود. بنابراین اثر فارماکوکینتیک اختلال عملکرد کبد ممکن است محدود باشد. با این حال، دفع کلیوی در حذف توپوتکان نقش مهمی دارد. بخشی از دارو بدون تغییر از کلیه‌ها دفع می‌شود. بنابراین در بیماران با کاهش عملکرد کلیه، کلیرانس دارو ممکن است کم شود و تنظیم دوز لازم باشد.

محدوده دوز

سرطان تخمدان؛ مصرف وریدی

• دوز: 1.5 mg/m²
• مدت تجویز: انفوزیون وریدی 30 دقیقه‌ای
• فواصل تجویز: 5 روز پیاپی، سپس 3 هفته وقفه (دوره‌های 21 روزه)
• معمولاً در بیمارانی ترجیح داده می‌شود که قبلاً درمان مبتنی بر پلاتین دریافت کرده‌اند و بیماری آنها پیشرفت کرده است.

مصرف وریدی در سرطان ریه سلول کوچک

• دوز: 1.5 mg/m²
• مدت تجویز: انفوزیون وریدی 30 دقیقه‌ای
• فواصل تجویز: به مدت 5 روز، تکرار هر 21 روز
• معمولاً در بیمارانی استفاده می‌شود که پس از درمان خط اول عود کرده‌اند.
• رژیم دوز جایگزین (شکل خوراکی):
• دوز خوراکی: 2.3 mg/m²
• فواصل تجویز: به مدت 5 روز، هر 21 روز
• در صورت مناسب‌نبودن بیمار برای درمان وریدی ترجیح داده می‌شود.

سرطان دهانه رحم؛ درمان ترکیبی

• دوز: 0.75 mg/m²
• مدت تجویز: انفوزیون وریدی 30 دقیقه‌ای
• فواصل تجویز: همراه سیس‌پلاتین، هفته‌ای یک روز به مدت 3 هفته
• در سرطان دهانه رحم پیشرفته یا عودکننده استفاده می‌شود.

تداخلات دارویی

• تداخل با داروهای دفع‌شونده از کلیه: توپوتکان تا حد زیادی از کلیه‌ها دفع می‌شود. بنابراین مصرف همراه داروهای اثرگذار بر عملکرد کلیه یا سایر داروهای دفع‌شونده از کلیه ممکن است دفع توپوتکان را کند کند. در نتیجه دارو در خون تجمع می‌یابد و خطر سمیت افزایش پیدا می‌کند. به‌ویژه در مصرف همراه داروهای سمی برای کلیه، مانند آنتی‌بیوتیک‌های آمینوگلیکوزیدی و عوامل پلاتینی (مانند سیس‌پلاتین)، باید احتیاط کرد.
• تداخل با داروهای افزایش‌دهنده سرکوب مغز استخوان: توپوتکان بر مغز استخوان اثر سرکوب‌کننده دارد. اگر هم‌زمان سایر داروهای شیمی‌درمانی یا داروهای دارای توان سرکوب تولید سلول خونی مصرف شوند، این اثر ممکن است بیشتر شود. در نتیجه خطر نوتروپنی، کم‌خونی یا ترومبوسیتوپنی شدید ایجاد می‌شود. در چنین درمان‌های ترکیبی، شاخص‌های خونی بیمار باید دقیق پایش شوند.
•  توپوتکان خوراکی و داروهای سرکوب‌کننده اسید معده: در شکل خوراکی توپوتکان، داروهای تغییردهنده pH معده (مانند مهارکننده‌های پمپ پروتون یا آنتی‌اسیدها) ممکن است میزان جذب را تغییر دهند. مصرف همراه این داروها ممکن است فراهمی زیستی توپوتکان و اثربخشی مورد انتظار را کاهش دهد.
• اثر P-گلیکوپروتئین: توپوتکان تحت تأثیر پروتئین‌های ناقل موسوم به P-گلیکوپروتئین (P-gp) قرار می‌گیرد. این پروتئین خروج برخی داروها از سلول را ممکن می‌کند. داروهای مهارکننده یا القاکننده P-gp ممکن است غلظت توپوتکان در سلول را تغییر دهند. اما این اثر برای توپوتکان در مقایسه با داروهای دیگری مانند پاکلیتاکسل محدودتر است.

موارد نیازمند توجه

• سرکوب مغز استخوان: توپوتکان به‌ویژه ممکن است بر گلبول‌های سفید (نوتروفیل‌ها)، گلبول‌های قرمز (اریتروسیت‌ها) و پلاکت‌ها اثر سرکوب‌کننده داشته باشد. بنابراین شمارش کامل خون پیش و طی درمان باید به‌طور منظم پایش شود. در نوتروپنی شدید، خطر عفونت افزایش می‌یابد و ممکن است کاهش دوز یا وقفه درمان لازم باشد.
• خطر عفونت: به‌دلیل اثر سرکوب‌کننده سیستم ایمنی، بیماران در برابر عفونت آسیب‌پذیرتر می‌شوند. در صورت علائم عفونت مانند تب بالا، لرز و گلودرد باید فوراً ارزیابی انجام شود.
• عملکرد کلیه: توپوتکان تا حد زیادی از کلیه‌ها دفع می‌شود. بنابراین در بیماران دارای اختلال عملکرد کلیه ممکن است دارو در بدن تجمع و عوارض افزایش یابند. پیش از درمان باید کلیرانس کراتینین محاسبه و در صورت لزوم دوز تنظیم شود.
• نارسایی کبد: هرچند توپوتکان عمدتاً از کلیه دفع می‌شود، در بیماران دارای اختلال عملکرد کبد ممکن است متابولیسم دارو تحت تأثیر قرار گیرد. در نارسایی شدید کبد باید با احتیاط استفاده و آنزیم‌های کبدی پایش شوند.
• عوارض گوارشی: تهوع، استفراغ و اسهال شایع‌اند. اگر این علائم شدید باشند، برای پیشگیری از کم‌آبی باید درمان حمایتی داده شود. چون زخم داخل دهان نیز ممکن است ایجاد شود، بهداشت دهان اهمیت دارد.
• بارداری و شیردهی: توپوتکان به‌دلیل احتمال آسیب به جنین، در بارداری مطلقاً نباید مصرف شود. در شیردهی نیز به‌دلیل خطر انتقال از شیر توصیه نمی‌شود. زنان در سن باروری باید در طول درمان از روش‌های مؤثر پیشگیری از بارداری استفاده کنند.
• مصرف در سالمندان: عملکرد کلیه در سالمندان ممکن است به‌طور طبیعی کاهش یافته باشد. بنابراین ممکن است تنظیم دوز لازم باشد و در برابر عوارض باید احتیاط بیشتری شود.
• واکنش‌های آلرژیک: اگرچه نادر است، حساسیت مفرط به دارو (مانند بثورات، خارش و تنگی نفس) ممکن است ایجاد شود. در صورت بروز این واکنش‌ها باید دارو قطع و درمان لازم انجام شود.

عوارض جانبی

شایع‌ترین عوارض توپوتکان (Hycamtin®) در مطالعات بالینی عبارت‌اند از:

• گلبول سفید پایین (لکوپنی): 61–88%
• پلاکت پایین (ترومبوسیتوپنی): 38–58%
• ریزش مو (آلوپسی): 36%
• گلبول قرمز پایین (کم‌خونی): 23–42%
• خستگی: 4–26%
• کاهش اشتها: 5–19%
• عفونت باکتریایی، ویروسی یا قارچی: 14–18%
• التهاب دهان و مخاط (موکوزیت): 14%
• اسهال: 6–12%
• تنگی نفس: 3–8%
• استفراغ: 2–24%
• ضعف: 5%
• تهوع: 4%
• تب نوتروپنیک: 3%
• تب: 2–4%