Topotekan (Hycamtin) Nedir? FDA Onayı, Türkiye Ruhsatı ve Geri Ödeme Durumu
- FDA Onayı: Evet (İlk onay tarihi: 28 Mayıs 1996)
- Ticari Adı: Hycamtin
- Etken Madde: Topotekan
- Uygulama Şekli: İntravenöz (IV enjeksiyon) ve oral kapsül
- Sınıfı: Topoizomeraz I inhibitörü
- Kategori: Sitotoksik Kemoterapi Ajanı
- Üretici: GlaxoSmithKline (orijinal); çeşitli jenerik üreticiler
- Türkiye Dağılımı: GlaxoSmithKline Türkiye ve eşdeğer jenerik firmalar
- Onaylı Olduğu Kanserler: Over (yumurtalık) kanseri, Küçük hücreli akciğer kanseri (KHAK), Serviks kanseri (ileri evre veya nüks), (Endikasyon dışı olarak bazı meme kanseri olgularında da kullanılabilir)
Topotekan (Hycamtin)Nedir? Etki Mekanizması Nasıldır?
Topotekan, özellikle bazı ileri evre kanserlerin tedavisinde kullanılan bir kemoterapi ilacıdır. Hücre bölünmesini durdurmak amacıyla DNA üzerinde çalışan bir enzimi, yani topoizomeraz I’i baskılar. Bu enzim DNA’nın normal işleyişi ve onarımı için gereklidir. Topotekan bu enzimin etkisini engelleyerek, kanser hücrelerinde DNA hasarı oluşturur ve bu hücrelerin ölmesine neden olur. Özellikle yumurtalık kanseri, küçük hücreli akciğer kanseri ve serviks (rahim ağzı) kanseri gibi hastalıklarda kullanılır.
Etki Mekanizması Nasıldır?
- Topotekan, DNA replikasyonu sırasında oluşan yapısal gerilimi düzenlemekle görevli olan topoizomeraz I enzimini hedef alan bir kemoterapi ajanıdır. Bu enzim, DNA çift sarmalında geçici olarak tek zincirli kesikler oluşturarak gerilimi azaltır ve DNA’nın açılmasını sağlar. Ardından bu kesikleri onararak DNA’nın bütünlüğünü geri kazandırır.
- Topotekan, bu süreçte topoizomeraz I ile DNA arasında oluşan geçici komplekse bağlanır ve enzimin oluşturduğu tek zincirli kırıkları tekrar birleştirmesini (re-ligasyon) engeller. Bu şekilde DNA zincirinde onarılmamış kırıklar birikir.
- Hücre DNA replikasyonuna devam etmeye çalıştığında, replikasyon çatalları bu stabil olmayan bölgelerde ilerleyemez ve bu durum çift sarmallı DNA kırıklarının oluşmasına yol açar. Hücre için oldukça tehlikeli olan bu tür hasarlar, eğer onarılamazsa apoptoz (programlı hücre ölümü) mekanizmasını tetikler.
- Topotekan özellikle hızla bölünen kanser hücrelerinde daha etkili olur, çünkü bu hücrelerde DNA sentezi daha aktiftir ve replikasyon sırasında meydana gelen hasar hücreyi durduracak düzeyde olabilir. Normal hücrelerde de benzer etki potansiyeli bulunduğundan, dikkatli doz ayarlamaları gereklidir.
FDA (ABD Gıda ve İlaç İdaresi) Onay Tarihçesi
- 28 Mayıs 1996: Topotekan, Hycamtin ticari adıyla ileri evre over (yumurtalık) kanseri tedavisi için FDA onayı aldı.
- 30 Ekim 1998: Topotekan, küçük hücreli akciğer kanseri (KHAK) tedavisinde kullanım için FDA tarafından onaylandı.
- 14 Haziran 2006: Topotekan, serviks (rahim ağzı) kanseri tedavisinde, sisplatin ile kombinasyon halinde kullanım için FDA onayı aldı.
- 15 Ekim 2007: Topotekan'ın oral kapsül formu, tekrarlayan küçük hücreli akciğer kanseri (KHAK) tedavisi için FDA tarafından onaylandı.
Türkiye Ruhsatı
Topotekan, Türkiye'de ruhsatlı bir ilaçtır ve belirli kanser türlerinin tedavisinde kullanılmaktadır.
Terapötik Endikasyonları
- Metastatik over kanserinde birinci basamak tedavisi veya izleyen kemoterapinin başarısız olduğu hastalıkta.
- Birinci basamak tedavi ile yeniden tedavinin uygun bulunmadığı relaps küçük hücreli akciğer kanseri hastalarında.
- Radyoterapi sonrası nüks eden serviks kanseri hastaları ve Evre IVB hastalığı olanlarda topotekanın sisplatin ile kombinasyon halinde kullanımında endikedir. Öncesinde sisplatin maruziyeti olan hastalarda, bu kombinasyon ile tedavinin uygunluğunun doğrulanması için tedavisiz uzun süreli bir ara verilmesi gerekir.
Geri Ödemesi Var mı?
Topotekanın Sosyal Güvenlik Kurumu (SGK) tarafından geri ödeme kapsamına alındığı tedavi durumları şu şekildedir;
- İleri evre metastatik over kanserinde, birinci basamak tedaviye yanıt alınamayan veya tedavi sonrasında hastalığı ilerleyen hastaların tedavisinde kullanılır.
- Küçük hücreli akciğer kanseri ; İlk basamak kemoterapiye duyarlı olup, tedavi sonrası en az 60 gün boyunca hastalığı ilerlemeyen ve sonrasında nüks eden hastaların tedavisinde endikedir.
Fiyatı: Topotekan 4 mg flakon 3778.31 TL
Direnç Mekanızması
- Topoizomeraz I düzeyinin azalması veya yapısının değişmesi:Topotekan, topoizomeraz I enzimi ile DNA arasındaki geçici komplekse bağlanarak etkili olur. Ancak bazı kanser hücreleri bu enzimin üretimini azaltarak ya da enzim yapısını değiştirerek ilacın bağlanmasını engelleyebilir. Bu durumda topotekan DNA hasarı oluşturamaz ve etkisiz hale gelir.
- İlacın hücre dışına atılması (Effluks pompa aktivitesi): Kanser hücreleri, zarlarında bulunan P-glikoprotein (P-gp) ve benzeri taşıyıcı proteinlerin üretimini artırarak ilacı hücre dışına atabilir. Bu mekanizma, hücre içindeki topotekan düzeyini düşürerek ilacın etkisini azaltır. Bu tip direnç genellikle çoklu ilaç direnci (MDR) ile birlikte görülür.
- DNA tamir mekanizmalarının artması: Topotekan, DNA’da hasar oluşturarak hücre ölümünü tetikler. Ancak bazı hücreler, DNA onarım mekanizmalarını güçlendirerek bu hasarı hızlıca onarabilir. Bu durum, topotekanın hücre üzerinde oluşturduğu ölümcül etkiyi zayıflatır.
- Hücre döngüsü düzenleyici proteinlerde değişiklik: Topotekan, hücre döngüsünü DNA hasarına bağlı olarak durdurur. Ancak hücre döngüsünü kontrol eden proteinlerde (örneğin p53) meydana gelen mutasyonlar, hücrenin hasarı tanımasını ve durmasını engelleyebilir. Bu da tedaviye direnç gelişmesine katkı sağlar.
Emilim
Topotekan hem intravenöz (IV) hem de oral (ağızdan) formlarda uygulanabilir. İntravenöz form doğrudan kana verildiğinden emilim sorunu yoktur. Oral formu kullanıldığında ise emilim bağırsaklardan hızlı gerçekleşir, ancak biyoyararlanımı orta düzeydedir. Emilim oranı bireyler arasında değişkenlik gösterebilir ve gıda alımından hafif etkilenebilir.
Dağılım
Vücuda girdikten sonra topotekan, birçok dokuya yayılır. Dağılım hacmi yüksektir, bu da ilacın hücre dışı sıvılarda ve dokularda geniş bir alana yayıldığını gösterir. Kan–beyin bariyerinden sınırlı miktarda geçebilir, ancak bazı santral sinir sistemi tümörlerinde terapötik düzeylere ulaşabilir. Plazma proteinlerine bağlanma oranı düşüktür, bu da serbest formda dolaşan aktif molekül miktarının yüksek olduğunu gösterir.
Metabolizma
Topotekan, vücutta aktif formu (laktam halkası açık) ve inaktif formu (laktam halkası kapalı) olmak üzere iki kimyasal formda bulunabilir. Metabolizmasının büyük kısmı karaciğer dışı mekanizmalarla gerçekleşir. Karaciğerde sitokrom P450 enzimleri aracılığıyla belirgin bir metabolizmaya uğramaz. Bu nedenle karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda farmakokinetik etkilenme sınırlı olabilir.Bununla birlikte, renal (böbrek) atılım, topotekanın eliminasyonunda önemli rol oynar. İlacın bir kısmı değişmeden böbrekler yoluyla vücuttan atılır. Bu nedenle böbrek fonksiyonu azalmış hastalarda ilacın klerensi düşebilir ve doz ayarlaması gerekebilir.
Doz Aralığı
Over (Yumurtalık) Kanseri – IV Kullanım
- Doz: 1.5 mg/m²
- Uygulama süresi: 30 dakika IV infüzyon
- Uygulama sıklığı: 5 gün üst üste, ardından 3 hafta ara (21 günlük kürler)
- Genellikle daha önce platin bazlı tedavi almış ve hastalığı ilerlemiş olan hastalarda tercih edilir.
Küçük Hücreli Akciğer Kanseri IV Kullanım
- Doz: 1.5 mg/m²
- Uygulama süresi: 30 dakika IV infüzyon
- Uygulama sıklığı: 5 gün boyunca, her 21 günde bir tekrar
- Genellikle birinci basamak tedavi sonrası nüks eden hastalarda kullanılır.
- Alternatif doz rejimi (oral form):
- Oral doz: 2.3 mg/m²
- Uygulama sıklığı: 5 gün boyunca, her 21 günde bir
- Hastanın IV tedaviye uygun olmaması durumunda tercih edilir.
Serviks (Rahim Ağzı) Kanseri – Kombinasyon Tedavisi
- Doz: 0.75 mg/m²
- Uygulama süresi: 30 dakika IV infüzyon
- Uygulama sıklığı: Sisplatin ile birlikte, 3 hafta boyunca haftada bir gün
- İleri evre veya rekürren servikal kanserlerde kullanılır.
İlaç Etkileşimleri
- Böbrek üzerinden atılan ilaçlarla etkileşim: Topotekan, vücuttan büyük oranda böbrekler yoluyla atılır. Bu nedenle böbrek fonksiyonunu etkileyen ya da böbrekten atılan diğer ilaçlarla birlikte kullanıldığında, topotekanın atılımı yavaşlayabilir. Bu durum, kanda ilacın birikmesine neden olarak toksisite riskini artırabilir. Özellikle aminoglikozid antibiyotikler, platin türevi ajanlar (örneğin sisplatin) gibi nefrotoksik ilaçlarla birlikte kullanıldığında dikkatli olunmalıdır.
- Kemik iliği baskılanmasını artıran ilaçlarla etkileşim: Topotekan, kemik iliği üzerinde baskılayıcı etkiye sahiptir. Eğer aynı dönemde başka kemoterapötikler ya da miyelosupresyon (kan hücresi üretiminin baskılanması) yapabilecek ilaçlar kullanılıyorsa, bu etki artabilir. Bu durum ciddi nötropeni, anemi veya trombositopeni riskine yol açabilir. Bu tür kombinasyon tedavilerinde hastanın kan değerleri yakından izlenmelidir.
- Oral formda kullanılan topotekan ve mide asidini baskılayan ilaçlar: Topotekan’ın ağızdan alınan formunda, mide pH’ını değiştiren ilaçlar (örneğin proton pompa inhibitörleri veya antiasitler) emilim oranını etkileyebilir. Bu ilaçlar ile birlikte kullanıldığında topotekanın biyoyararlanımı azalabilir ve beklenen etkinliği düşebilir.
- P-glikoprotein etkisi: Topotekan, P-glikoprotein (P-gp) adı verilen taşıyıcı proteinlerin etkisine açıktır. Bu protein, bazı ilaçların hücre dışına atılmasını sağlar. P-gp’yi inhibe eden veya indükleyen ilaçlar, topotekanın hücre içi düzeylerini değiştirebilir. Ancak bu etki, paklitaksel gibi diğer ilaçlara kıyasla topotekan için daha sınırlıdır.
Dikkat Edilmesi Gereken Durumlar
- Kemik İliği Baskılanması (Miyelosupresyon): Topotekan, özellikle beyaz kan hücreleri (nötrofiller), kırmızı kan hücreleri (eritrositler) ve trombositler üzerinde baskılayıcı etki yapabilir. Bu nedenle tedavi öncesi ve sırasında tam kan sayımı düzenli olarak izlenmelidir. Ciddi nötropeni durumunda enfeksiyon riski artar; bu tür durumlarda doz azaltımı veya tedaviye ara verilmesi gerekebilir.
- Enfeksiyon Riski: Bağışıklık sistemini baskılayan etkisi nedeniyle hastalar enfeksiyonlara karşı daha savunmasız hale gelir. Yüksek ateş, titreme, boğaz ağrısı gibi enfeksiyon belirtileri görüldüğünde derhal değerlendirme yapılmalıdır.
- Böbrek Fonksiyonu: Topotekan büyük oranda böbrekler yoluyla atılır. Bu nedenle böbrek fonksiyonu bozulmuş hastalarda ilaç vücutta birikebilir ve yan etkiler artabilir. Tedavi öncesinde kreatinin klerensi hesaplanmalı, gerekiyorsa doz ayarlaması yapılmalıdır.
- Karaciğer Yetmezliği: Topotekan esas olarak böbrekten atılsa da, karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda ilaç metabolizması etkilenebilir. Ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalı ve karaciğer enzimleri izlenmelidir.
- Gastrointestinal Yan Etkiler: Bulantı, kusma ve ishal gibi mide-bağırsak sistemiyle ilgili yan etkiler sık görülür. Bu semptomlar şiddetliyse, sıvı kaybını önlemek için destekleyici tedavi verilmelidir. Ağız içi yaralar da gelişebileceği için ağız hijyenine önem verilmelidir.
- Gebelik ve Emzirme:Topotekan, doğmamış bebek üzerinde zararlı etkiler yaratabileceği için gebelikte kesinlikle kullanılmamalıdır. Emzirme döneminde de süt yoluyla geçiş riski nedeniyle önerilmez. Üreme çağındaki kadınlar, tedavi süresince etkili doğum kontrol yöntemleri kullanmalıdır.
- Yaşlı Hastalarda Kullanım: İleri yaş grubundaki hastalarda böbrek fonksiyonu doğal olarak azalmış olabilir. Bu nedenle yaşlı hastalarda doz ayarlamaları gerekebilir ve yan etkilere karşı daha dikkatli olunmalıdır.
- Alerjik Reaksiyonlar: Nadir de olsa, ilaca karşı aşırı duyarlılık (döküntü, kaşıntı, nefes darlığı gibi) gelişebilir. Bu tür reaksiyonlar görüldüğünde ilaç kesilmeli ve gerekli tedavi uygulanmalıdır.
Yan Etkiler
Klinik çalışmalarda en sık bildirilen Topotekan (Hycamtin®) yan etkileri şu şekildedir:
- Düşük beyaz kan hücresi (lökopeni): %61–88
- Düşük trombosit (trombositopeni): %38–58
- Saç dökülmesi (alopesi): %36
- Düşük kırmızı kan hücresi (anemi): %23–42
- Yorgunluk: %4–26
- İştah azalması: %5–19
- Bakteriyel, viral veya fungal enfeksiyon: %14–18
- Ağız ve mukozal iltihap (mukozit): %14
- İshal: %6–12
- Nefes darlığı: %3–8
- Kusma: %2–24
- Halsizlik: %5
- Bulantı: %4
- Nötropenik ateş: %3
- Ateş: %2–4
