Что такое топотекан (Hycamtin)? Одобрение FDA, регистрация в Турции и возмещение стоимости

• Одобрение FDA: да (дата первого одобрения: 28 мая 1996 года)
• Торговое название: Hycamtin
• Действующее вещество: топотекан
• Способ применения: внутривенно (IV-инъекция) и перорально в капсулах
• Класс: ингибитор топоизомеразы I
• Категория: цитотоксический химиотерапевтический препарат
• Производитель: GlaxoSmithKline (оригинальный препарат); различные производители дженериков
• Дистрибуция в Турции: GlaxoSmithKline Türkiye и производители аналогичных дженериков
• Онкологические заболевания, при которых одобрен: рак яичников, мелкоклеточный рак легкого (МРЛ), рак шейки матки — распространенный или рецидивирующий. Вне зарегистрированных показаний может также применяться при некоторых случаях рака молочной железы.

Что такое топотекан (Hycamtin) и каков его механизм действия?

Топотекан — химиотерапевтический препарат, применяемый прежде всего при некоторых распространенных видах рака. Для остановки деления клеток он подавляет работающий с ДНК фермент — топоизомеразу I, необходимую для нормального функционирования и восстановления ДНК. Блокируя фермент, топотекан повреждает ДНК раковых клеток и вызывает их гибель. Его используют, в частности, при раке яичников, мелкоклеточном раке легкого и раке шейки матки.

Каков механизм действия?

• Топотекан — химиотерапевтический препарат, направленный на топоизомеразу I, которая регулирует структурное напряжение при репликации ДНК. Создавая временные одноцепочечные разрывы в двойной спирали, фермент снимает напряжение и позволяет ДНК раскручиваться. Затем он устраняет разрывы, восстанавливая целостность ДНК.
• Топотекан связывается с временным комплексом топоизомеразы I и ДНК и препятствует повторному соединению созданных ферментом одноцепочечных разрывов — религированию. В результате в цепи ДНК накапливаются неустраненные разрывы.
• Когда клетка пытается продолжать репликацию, репликационные вилки не могут пройти через нестабильные участки, что вызывает двуцепочечные разрывы ДНК. Если эти опасные повреждения не устраняются, запускается апоптоз — программируемая клеточная гибель.
• Топотекан особенно эффективен в быстро делящихся раковых клетках, где синтез ДНК активнее, а повреждение при репликации может быть достаточным для остановки клетки. Поскольку подобное действие возможно и в нормальных клетках, необходим тщательный подбор дозы.

История одобрения FDA (Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США)

• 28 мая 1996 года: топотекан под торговым названием Hycamtin получил одобрение FDA для лечения распространенного рака яичников.
• 30 октября 1998 года: FDA одобрило топотекан для лечения мелкоклеточного рака легкого (МРЛ).
• 14 июня 2006 года: получено одобрение FDA на применение топотекана вместе с цисплатином для лечения рака шейки матки.
• 15 октября 2007 года: FDA одобрило пероральные капсулы топотекана для лечения рецидивирующего мелкоклеточного рака легкого (МРЛ).

Регистрация в Турции

Топотекан зарегистрирован в Турции и применяется для лечения определенных видов рака.

Терапевтические показания

• При метастатическом раке яичников после неудачи первой линии терапии или последующей химиотерапии.
• При рецидивирующем мелкоклеточном раке легкого, когда повторное применение терапии первой линии не признано подходящим.
• Показан вместе с цисплатином при рецидиве рака шейки матки после лучевой терапии и при заболевании стадии IVB. Если ранее уже применялся цисплатин, для подтверждения целесообразности комбинации необходим длительный перерыв без лечения.

Возмещается ли стоимость?

Учреждение социального обеспечения (SGK) возмещает топотекан в следующих лечебных ситуациях:

• Применение при распространенном метастатическом раке яичников у пациенток без ответа на первую линию или с прогрессированием после лечения.
• Мелкоклеточный рак легкого: Показан пациентам с чувствительностью к первой линии химиотерапии, у которых после лечения не было прогрессирования как минимум 60 дней, а затем возник рецидив.

Цена: Топотекан, флакон 4 mg: 3778,31 TL

Механизмы резистентности

• Снижение уровня или изменение структуры топоизомеразы I: топотекан действует, связываясь с временным комплексом фермента и ДНК. Некоторые раковые клетки уменьшают его выработку или изменяют структуру, препятствуя связыванию препарата. В таком случае топотекан не повреждает ДНК и становится неэффективным.
• Выведение препарата из клетки (эффлюксные насосы): раковые клетки могут увеличивать выработку P-гликопротеина (P-gp) и других мембранных транспортных белков, выводящих препарат наружу. Снижение внутриклеточного уровня топотекана ослабляет действие. Такая резистентность часто связана с множественной лекарственной устойчивостью (MDR).
• Усиление репарации ДНК: топотекан запускает клеточную гибель через повреждение ДНК, однако некоторые клетки усиливают восстановительные механизмы и быстро устраняют повреждения. Это ослабляет летальное действие препарата.
• Изменение белков-регуляторов клеточного цикла: топотекан останавливает клеточный цикл вследствие повреждения ДНК. Мутации контролирующих его белков, например p53, могут мешать распознаванию повреждения и остановке клетки, способствуя резистентности.

Всасывание

Топотекан можно применять внутривенно (IV) и внутрь. При IV-введении препарат непосредственно поступает в кровь, и проблемы всасывания нет. Пероральная форма быстро всасывается из кишечника, однако биодоступность умеренная. Всасывание может различаться между людьми и немного зависеть от пищи.

Распределение

В организме топотекан распространяется по многим тканям. Объем распределения высокий, что указывает на широкое распределение во внеклеточных жидкостях и тканях. Он ограниченно проходит через гематоэнцефалический барьер, но при некоторых опухолях ЦНС может достигать терапевтического уровня. Связывание с белками плазмы низкое, то есть доля свободно циркулирующих активных молекул высока.

Метаболизм

Топотекан может существовать в двух химических формах: активной с открытым лактамным кольцом и неактивной с закрытым лактамным кольцом. Большая часть метаболизма происходит вне печени; значимого метаболизма ферментами цитохрома P450 в печени нет. Поэтому нарушение печеночной функции может ограниченно влиять на фармакокинетику. Вместе с тем почечное выведение играет важную роль в элиминации топотекана. Часть препарата выводится почками в неизмененном виде. При сниженной почечной функции клиренс может уменьшаться, требуя коррекции дозы.

Режим дозирования

Рак яичников — IV-применение

• Доза: 1,5 mg/m²
• Длительность введения: IV-инфузия в течение 30 минут
• Частота введения: 5 дней подряд, затем перерыв на 3 недели (курсы по 21 дню)
• Обычно выбирают для пациентов с прогрессированием после предшествующей платиносодержащей терапии.

Мелкоклеточный рак легкого — IV-применение

• Доза: 1,5 mg/m²
• Длительность введения: IV-инфузия в течение 30 минут
• Частота: в течение 5 дней с повторением каждые 21 день
• Обычно применяется при рецидиве после первой линии лечения.
• Альтернативный режим (пероральная форма):
• Пероральная доза: 2,3 mg/m²
• Частота: в течение 5 дней каждые 21 день
• Выбирают, если пациенту не подходит IV-терапия.

Рак шейки матки — комбинированная терапия

• Доза: 0,75 mg/m²
• Длительность введения: IV-инфузия в течение 30 минут
• Частота: вместе с цисплатином один день в неделю в течение 3 недель
• Применяется при распространенном или рецидивирующем раке шейки матки.

Лекарственные взаимодействия

• Взаимодействие с препаратами, выводимыми почками: топотекан выводится преимущественно через почки. Поэтому совместное применение с лекарствами, влияющими на почечную функцию или выводимыми почками, может замедлять его выведение. Накопление в крови повышает риск токсичности. Особая осторожность необходима с нефротоксичными средствами, например аминогликозидными антибиотиками и производными платины, включая цисплатин.
• Взаимодействие с препаратами, усиливающими угнетение костного мозга: топотекан подавляет костный мозг. Другие химиотерапевтические или миелосупрессивные средства могут усиливать этот эффект, повышая риск тяжелой нейтропении, анемии и тромбоцитопении. При таких комбинациях необходимо тщательно контролировать показатели крови.
•  Пероральный топотекан и средства, подавляющие желудочную кислотность: лекарства, изменяющие pH желудка, например ингибиторы протонной помпы или антациды, могут влиять на всасывание пероральной формы. При сочетании биодоступность топотекана может уменьшаться, снижая ожидаемую эффективность.
• Влияние P-гликопротеина: топотекан чувствителен к действию транспортных белков P-гликопротеина (P-gp), которые выводят некоторые препараты из клетки. Ингибиторы или индукторы P-gp могут изменять внутриклеточную концентрацию топотекана. Однако по сравнению с другими препаратами, например паклитакселом, этот эффект для топотекана более ограничен.

Ситуации, требующие внимания

• Угнетение костного мозга (миелосупрессия): топотекан может снижать прежде всего белые клетки крови — нейтрофилы, красные клетки — эритроциты, и тромбоциты. Общий анализ крови необходимо регулярно контролировать до и во время лечения. При тяжелой нейтропении возрастает риск инфекции; могут потребоваться снижение дозы или перерыв.
• Риск инфекций: подавление иммунной системы делает пациентов более уязвимыми. При высокой температуре, ознобе, боли в горле и других признаках инфекции необходима немедленная оценка состояния.
• Функция почек: топотекан выводится преимущественно почками. При нарушении их функции препарат может накапливаться и усиливать побочные эффекты. Перед лечением следует рассчитать клиренс креатинина и при необходимости скорректировать дозу.
• Печеночная недостаточность: хотя топотекан выводится преимущественно почками, нарушение функции печени может влиять на его метаболизм. При тяжелой печеночной недостаточности необходимы осторожность и контроль печеночных ферментов.
• Желудочно-кишечные побочные эффекты: часто встречаются тошнота, рвота и диарея. При выраженных симптомах необходима поддерживающая терапия для предотвращения потери жидкости. Возможны язвы во рту, поэтому важна гигиена полости рта.
• Беременность и грудное вскармливание: при беременности топотекан категорически нельзя применять из-за возможного вреда нерожденному ребенку. При грудном вскармливании он также не рекомендуется из-за риска проникновения в молоко. Женщинам репродуктивного возраста во время лечения необходима эффективная контрацепция.
• Пожилые пациенты: в старших возрастных группах функция почек может быть естественно снижена. Поэтому возможна необходимость коррекции дозы и более внимательного контроля побочных эффектов.
• Аллергические реакции: в редких случаях возможны сыпь, зуд, одышка и другие проявления гиперчувствительности. При их появлении препарат следует отменить и провести необходимое лечение.

Побочные эффекты

Наиболее часто сообщаемые в клинических исследованиях побочные эффекты топотекана (Hycamtin®):

• Снижение белых клеток крови (лейкопения): 61–88%
• Снижение тромбоцитов (тромбоцитопения): 38–58%
• Выпадение волос (алопеция): 36%
• Снижение красных клеток крови (анемия): 23–42%
• Утомляемость: 4–26%
• Снижение аппетита: 5–19%
• Бактериальная, вирусная или грибковая инфекция: 14–18%
• Воспаление полости рта и слизистых (мукозит): 14%
• Диарея: 6–12%
• Одышка: 3–8%
• Рвота: 2–24%
• Слабость: 5%
• Тошнота: 4%
• Нейтропеническая лихорадка: 3%
• Лихорадка: 2–4%