Ce este topotecan (Hycamtin)? Aprobarea FDA, autorizația și rambursarea în Turcia

• Aprobarea FDA: Da (data primei aprobări: 28 mai 1996)
• Denumire comercială: Hycamtin
• Substanța activă: Topotecan
• Mod de administrare: intravenos, injecție IV, și capsule orale
• Clasă: inhibitor al topoizomerazei I
• Categorie: agent chimioterapic citotoxic
• Producător: GlaxoSmithKline, original; diferiți producători de generice
• Distribuție în Turcia: GlaxoSmithKline Türkiye și companii de generice echivalente
• Cancere pentru care este aprobat: cancer ovarian, cancer pulmonar cu celule mici (KHAK), cancer cervical avansat sau recurent; poate fi utilizat în afara indicațiilor și în unele cazuri de cancer mamar

Ce este topotecan (Hycamtin)? Cum acționează?

Topotecan este un medicament chimioterapic utilizat în special pentru anumite cancere avansate. Pentru a opri diviziunea celulară, inhibă topoizomeraza I, o enzimă care acționează asupra ADN-ului și este necesară funcționării și reparării sale normale. Inhibarea provoacă leziuni ADN în celulele canceroase și moartea acestora. Este utilizat în special în cancerul ovarian, pulmonar cu celule mici și de col uterin.

Cum acționează?

• Topotecan este un agent chimioterapic care țintește topoizomeraza I, enzima ce reglează tensiunea structurală apărută în replicarea ADN-ului. Aceasta reduce tensiunea și permite desfacerea ADN-ului prin rupturi temporare ale unei catene a dublei elice. Repară apoi rupturile și restabilește integritatea ADN-ului.
• Topotecan se leagă de complexul temporar format între topoizomeraza I și ADN și împiedică reunirea, religarea, rupturilor monocatenare create de enzimă. Astfel, în catena ADN se acumulează rupturi nereparate.
• Când celula încearcă să continue replicarea ADN-ului, furcile de replicare nu pot avansa în regiunile instabile, ceea ce provoacă rupturi ale ambelor catene. Aceste leziuni foarte periculoase pentru celulă declanșează apoptoza, moartea celulară programată, dacă nu pot fi reparate.
• Topotecan este mai eficient în celulele canceroase cu diviziune rapidă, unde sinteza ADN-ului este mai activă, iar leziunile din timpul replicării pot opri celula. Deoarece și celulele normale pot fi afectate similar, sunt necesare ajustări atente ale dozei.

Istoricul aprobărilor FDA (Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA)

• 28 mai 1996: Topotecan a primit aprobarea FDA sub denumirea Hycamtin pentru cancerul ovarian avansat.
• 30 octombrie 1998: FDA a aprobat topotecan pentru cancerul pulmonar cu celule mici (KHAK).
• 14 iunie 2006: FDA a aprobat topotecan în asociere cu cisplatin pentru cancerul de col uterin.
• 15 octombrie 2007: FDA a aprobat capsulele orale de topotecan pentru cancerul pulmonar cu celule mici (KHAK) recurent.

Autorizația în Turcia

Topotecan este autorizat în Turcia și utilizat pentru anumite tipuri de cancer.

Indicații terapeutice

• În cancerul ovarian metastatic în care prima linie sau chimioterapia ulterioară a eșuat.
• La pacienții cu cancer pulmonar cu celule mici recidivat, pentru care repetarea tratamentului de primă linie nu este adecvată.
• Este indicat în asociere cu cisplatin la pacienții cu cancer cervical recurent după radioterapie sau cu boală în stadiul IVB. La cei expuși anterior la cisplatin este necesar un interval lung fără tratament, pentru a confirma oportunitatea acestei combinații.

Este rambursat?

Situațiile în care topotecan este rambursat de Instituția de Securitate Socială din Turcia (SGK) sunt:

• Cancer ovarian metastatic avansat, la pacienții fără răspuns la prima linie sau cu progresie după tratament.
• Cancer pulmonar cu celule mici; Este indicat la pacienții sensibili la chimioterapia de primă linie, fără progresie timp de cel puțin 60 de zile după tratament, care ulterior recidivează.

Preț: Topotecan 4 mg, flacon: 3778,31 TL

Mecanismul rezistenței

• Reducerea nivelului sau modificarea structurii topoizomerazei I: Topotecan acționează prin legarea de complexul temporar enzimă-ADN. Unele celule canceroase pot însă reduce producția enzimei sau îi pot modifica structura, împiedicând legarea. Medicamentul nu mai poate produce leziuni ADN și devine ineficient.
• Eliminarea medicamentului din celulă, activitatea pompelor de eflux: Celulele canceroase pot crește producția glicoproteinei P (P-gp) și a unor transportori similari din membrană, eliminând medicamentul. Concentrația intracelulară de topotecan și efectul său scad. Acest tip de rezistență apare de obicei împreună cu rezistența multiplă la medicamente (MDR).
• Intensificarea reparării ADN-ului: Topotecan declanșează moartea celulară prin leziuni ADN. Unele celule își pot însă întări mecanismele de reparare, corectând rapid leziunile și slăbind efectul letal al topotecanului.
• Modificarea proteinelor care reglează ciclul celular: Topotecan oprește ciclul celular prin leziuni ADN. Mutațiile proteinelor de control, precum p53, pot însă împiedica recunoașterea leziunilor și oprirea celulei, contribuind la rezistență.

Absorbția

Topotecan poate fi administrat intravenos (IV) sau oral. Forma IV intră direct în sânge, fără probleme de absorbție. Forma orală este absorbită rapid intestinal, dar biodisponibilitatea este moderată. Absorbția variază între persoane și poate fi influențată ușor de alimente.

Distribuția

După intrarea în organism, topotecan ajunge în numeroase țesuturi. Volumul mare de distribuție indică răspândire extinsă în lichidele extracelulare și țesuturi. Traversează limitat bariera hematoencefalică, dar poate atinge concentrații terapeutice în unele tumori ale sistemului nervos central. Legarea redusă de proteinele plasmatice indică o cantitate mare de moleculă activă liberă în circulație.

Metabolizarea

Topotecan poate exista în organism în două forme chimice: activă, cu inel lactamic deschis, și inactivă, cu inel lactamic închis. Majoritatea metabolizării are loc prin mecanisme extrahepatice. Nu este metabolizat semnificativ prin enzimele hepatice ale citocromului P450. Efectul disfuncției hepatice asupra farmacocineticii poate fi, prin urmare, limitat. Eliminarea renală are însă un rol important. O parte este eliminată nemodificată prin rinichi; la pacienții cu funcție renală redusă, clearance-ul poate scădea și doza poate necesita ajustare.

Intervalul dozelor

Cancer ovarian – utilizare IV

• Doza: 1,5 mg/m²
• Durata administrării: 30 de minute, perfuzie IV
• Frecvență: 5 zile consecutive, apoi 3 săptămâni pauză, în cicluri de 21 de zile
• Este preferat de obicei la pacienții tratați anterior cu platină, la care boala a progresat.

Cancer pulmonar cu celule mici – utilizare IV

• Doza: 1,5 mg/m²
• Durata administrării: 30 de minute, perfuzie IV
• Frecvență: 5 zile, cu repetare la fiecare 21 de zile
• Este utilizat de obicei la pacienții cu recidivă după tratamentul de primă linie.
• Schemă alternativă de dozare, forma orală:
• Doza orală: 2,3 mg/m²
• Frecvență: 5 zile, la fiecare 21 de zile
• Este preferată dacă pacientul nu este eligibil pentru tratament IV.

Cancer de col uterin – tratament combinat

• Doza: 0,75 mg/m²
• Durata administrării: 30 de minute, perfuzie IV
• Frecvență: împreună cu cisplatin, o zi pe săptămână timp de 3 săptămâni
• Se utilizează în cancerul cervical avansat sau recurent.

Interacțiuni medicamentoase

• Interacțiuni cu medicamente eliminate renal: Topotecan este eliminat în mare parte prin rinichi. Asocierea cu medicamente care influențează funcția renală sau sunt eliminate renal poate încetini eliminarea topotecanului. Acumularea sa în sânge poate crește toxicitatea. Este necesară prudență în special cu nefrotoxice precum antibioticele aminoglicozidice și derivații de platină, de exemplu cisplatinul.
• Interacțiuni cu medicamente care cresc deprimarea măduvei osoase: Topotecan are efect mielosupresor. Alte chimioterapice sau medicamente care suprimă producerea celulelor sanguine pot accentua efectul, crescând riscul de neutropenie, anemie sau trombocitopenie severă. Valorile sanguine trebuie monitorizate atent în aceste combinații.
•  Topotecan oral și medicamente care suprimă aciditatea gastrică: Medicamentele care modifică pH-ul gastric, precum inhibitorii pompei de protoni sau antiacidele, pot influența absorbția formei orale. Asocierea poate reduce biodisponibilitatea și eficacitatea așteptată.
• Efectul glicoproteinei P: Topotecan este influențat de transportori precum glicoproteina P (P-gp), care elimină unele medicamente din celulă. Inhibitorii sau inductorii P-gp pot modifica nivelurile intracelulare ale topotecanului. Efectul este însă mai limitat decât pentru alte medicamente, precum paclitaxelul.

Situații care necesită atenție

• Deprimarea măduvei osoase (mielosupresie): Topotecan poate reduce în special globulele albe, neutrofilele, globulele roșii, eritrocitele, și trombocitele. Hemoleucograma trebuie monitorizată periodic înainte și în timpul tratamentului. Neutropenia severă crește riscul de infecție și poate necesita reducerea dozei sau întrerupere temporară.
• Riscul de infecție: Efectul imunosupresor crește vulnerabilitatea pacienților la infecții. Febra mare, frisoanele sau durerea în gât impun evaluare imediată.
• Funcția renală: Topotecan este eliminat în mare parte renal. La pacienții cu funcție renală afectată se poate acumula, crescând reacțiile adverse. Clearance-ul creatininei trebuie calculat înaintea tratamentului și doza ajustată dacă este necesar.
• Insuficiența hepatică: Deși eliminarea este predominant renală, disfuncția hepatică poate influența metabolizarea. În insuficiența hepatică severă se utilizează cu prudență și se monitorizează enzimele hepatice.
• Reacții adverse gastrointestinale: Greața, vărsăturile și diareea sunt frecvente. Dacă sunt severe, este necesar tratament de susținere pentru prevenirea deshidratării. Pot apărea și leziuni bucale, astfel că igiena orală este importantă.
• Sarcina și alăptarea: Topotecan nu trebuie utilizat deloc în sarcină, deoarece poate afecta copilul nenăscut. Nu este recomandat nici în alăptare, din cauza riscului de trecere în lapte. Femeile de vârstă fertilă trebuie să utilizeze contracepție eficientă pe durata tratamentului.
• Pacienți vârstnici: Funcția renală poate fi redusă natural la vârste înaintate. Pot fi necesare ajustări ale dozei și atenție sporită la reacțiile adverse.
• Reacții alergice: Poate apărea rar hipersensibilitate la medicament, precum erupție, mâncărime sau dispnee. La apariția acestor reacții, medicamentul trebuie oprit și tratamentul necesar administrat.

Reacții adverse

Reacțiile adverse ale topotecanului (Hycamtin®) raportate cel mai frecvent în studiile clinice sunt:

• Globule albe scăzute (leucopenie): 61–88%
• Trombocite scăzute (trombocitopenie): 38–58%
• Căderea părului (alopecie): 36%
• Globule roșii scăzute (anemie): 23–42%
• Oboseală: 4–26%
• Scăderea poftei de mâncare: 5–19%
• Infecție bacteriană, virală sau fungică: 14–18%
• Inflamație orală și a mucoaselor (mucozită): 14%
• Diaree: 6–12%
• Dispnee: 3–8%
• Vărsături: 2–24%
• Slăbiciune: 5%
• Greață: 4%
• Febră neutropenică: 3%
• Febră: 2–4%