قصة وسرطان ودواء وفريق: سرطان البروستاتا وأبيراتيرون

تبدأ قصة دواء سرطان البروستاتا أبيراتيرون في سنوات 1990، حين بحث علماء يعملون لدى Cancer Research UK في معهد سرطان بلندن عن طرق لإيقاف إنتاج الهرمونات الذكرية.

يعتمد تطور سرطان البروستاتا كثيرا على التستوستيرون، لذلك تتمثل إحدى طرق علاجه في منع عمل هذا الهرمون. لكن مع الوقت لا تستجيب الخلايا السرطانية لهذا العلاج، وتتعلم التكاثر دون الاعتماد عليه.

بدأ الباحثون لهذا الغرض العمل على نظرية بديلة تقول إن التستوستيرون لا يُنتج في الخصيتين والكظر فقط، بل في خلايا سرطان البروستاتا أيضا. وفسرت استمرار نموه بعد مدة لدى من خضعوا لاستئصال الخصيتين. وهكذا برز هدف جديد: منع تصنيع التستوستيرون.

فريق أبحاث أبيراتيرون

بدأ الباحثون أولا دراسة كيتوكونازول، الذي يمنع نمو خلايا سرطان البروستاتا بتثبيط نشاط إنزيم CYP17 المسؤول عن إنتاج الهرمونات الجنسية الذكرية. لكن الدراسات اللاحقة وجدت فعاليته منخفضة جدا، فبدأ تصميم مثبط أقوى لـ CYP17.

ثم صُمم جزيء برمز CB7598 يوقف إنتاج التستوستيرون في أي مكان من الجسم بحجب CYP17 بصورة أكثر حساسية وغير قابلة للعكس. وسُمي لاحقا Abiraterone (اسمه التجاري Zytiga).

الخطوات الأولى المثيرة: الدراسات المختبرية

جُرب الجزيء المصمم لاحقا على حيوانات ونماذج خلايا سرطانية. وفي الدراسات المختبرية قبل السريرية، حُجب إنتاج الأندروجين (الهرمون الذكري)، ولوحظ إمكان خفض مستواه كثيرا في النماذج الحيوانية. وأظهرت هذه الدراسات جدوى تقييم فعالية الدواء لدى المرضى.

في 1996، حصلت الشركة الألمانية Boehringer Ingelheim على ترخيص أبيراتيرون وبدأت دراسات المرحلة 1. ولوحظ في المرحلة 1 أن الدواء يستهدف الإنزيم الصحيح ويخفض مستويات الهرمونات الذكرية.

بينما كانت النتائج المختبرية ناجحة، تزايدت مخاوف من أوساط مختلفة بأن حجب CYP17 قد يسبب آثارا خطيرة، أهمها حالات مهددة للحياة مثل قصور الكظر. وتعثر التطوير مع تراجع الاهتمام بالعلاج الهرموني لسرطان البروستاتا، أساسا بسبب وصف السرطان المتأخر بأنه «مقاوم للعلاج». وكان ذلك مرتبطا بمقاومة خلاياه لحجب الهرمونات واستمرار نموها دون أندروجين. واعتقد علماء وأطباء كثيرون حينها أن حجب الهرمونات الذكرية لن يفيد سرطان البروستاتا المتقدم (metastatic = المرحلة 4.). وأدت المخاوف إلى تخلي الشركة المرخصة عن أبيراتيرون.

في 2003، اقترح الأستاذ Johann de Bono، المنضم إلى Cancer Research UK، إمكان استخدام أبيراتيرون لدى مرضى سرطان البروستاتا المتقدم.

الأستاذ Johann de Bono؛

دافع عن أن سرطانات البروستاتا المتقدمة ليست «مقاومة للهرمونات» بل «مقاومة للإخصاء» (أي لاستئصال الأعضاء المنتجة للهرمون الذكري جراحيا). وأوضح أن خلاياها لا تزال تعتمد على التستوستيرون، وتستطيع الحصول عليه من أي موضع في الجسم، بل يمكنها إنتاجه بنفسها.

كما ثبت أن «قصور الكظر»، أحد أكبر المخاوف، لا يرتبط بأبيراتيرون، أي لا يحدث عند حجب CYP17 به. وأعادت هذه الاستنتاجات Cancer Research UK إلى دراساته السريرية. ومع ذلك، فإن إيقاف CYP17 في مسار تصنيع الأندروجين من الكوليسترول في الكظر يوقف الهرمونات الذكرية، لكنه يرفع أيضا هرمونات القشرانيات المعدنية المسببة لاحتباس الماء والملح والوذمة وارتفاع الضغط. كما تسبب فقد البوتاسيوم عبر الكلى. ويُمنع هذا الأثر غير المرغوب بجرعة منخفضة من الكورتيزول، أي أقراص بريدنيزون 5 mg مرتين يوميا. ولذلك لا يُستخدم أبيراتيرون وحده.

في 2004، رُخص أبيراتيرون لشركة Ortho Biotech لأبحاث الأورام، مما وفر التمويل الكافي للتجارب. وشملت دراسات المرحلة 1 عددا من مرضى سرطان البروستاتا المتقدم يبلغ 21. ووُجد الدواء آمنا لدى البشر، مع انكماش مهم للورم وانخفاض PSA. وبعد أقل من 1 سنة، نُشرت نتائج المرحلة 1/2 بمشاركة أوسع. وفي دراسة شملت 54 مريضا، استجاب 70 بالمئة للعلاج، واستفادوا بوضوح 8 أشهر مع انكماش حجم الورم.

بعد التطورات الواعدة، اشترت Johnson&Johnson الأمريكية الترخيص وبدأت المرحلة 3. وفي 2010، أظهرت دراسات المرحلة 3 أن مستخدمي أبيراتيرون عاشوا بمتوسط 15.8 شهرا إضافيا.

بنهاية هذه الرحلة المثيرة، حصل أبيراتيرون عام 2011 على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية FDA لعلاج سرطان البروستاتا، ثم دخل الاستخدام في بلدان كثيرة، منها بلدنا.

قصة اكتشافه مثال ممتاز لكيفية تشكل مسار يبدأ بأبحاث البيولوجيا الجزيئية الأساسية، بمشاركة الباحثين والأطباء والصناعة، ليطور دواء يطيل حياة المرضى اليوم بدرجة كبيرة.

ينبغي التأكيد أن أدوية السرطان الحديثة تُصمم بعملية مضبوطة بدقة، نتيجة تعاون علوم كالطب والوراثة والكيمياء الحيوية. ولا يمكن علاج السرطان ذي الآليات الجينية والبيولوجية المعقدة إلا بإمكانات الطب الحديث.

على أمل اللقاء في قصة العلم لهذا الأسبوع أخرى…

إنتاج الهرمونات الذكرية الأندروجينات ومسارات إشارتها