Bir hekayə, bir xərçəng, bir dərman, bir komanda: Prostat xərçəngi və Abirateron

Abiraterone adlı prostat xərçəngi dərmanının hekayəsi 1990-cı illərdə başlayır. Hekayəmiz Londondakı xərçəng araşdırma institutunda Cancer Research UK-yə bağlı çalışan alimlərin kişi hormonlarının istehsalını dayandırmaq yollarını axtarması ilə başlayıb.

Prostat xərçənginin inkişafı böyük ölçüdə testosteron adlı kişi hormonuna bağlıdır. Buna görə prostat xərçənginə qarşı hazırlanmış müalicə üsullarından biri testosteronun fəaliyyətini əngəlləməkdir. Lakin zaman keçdikcə xərçəng hüceyrələri belə hormon müalicəsinə cavab vermir. Xərçəng hüceyrələri testosterondan asılı olmadan da çoxalmağı öyrənir.

Bu məqsədlə tədqiqatçılar alternativ nəzəriyyə üzərində işləməyə başlayırlar. Bu nəzəriyyəyə görə testosteron yalnız xayalarda və böyrəküstü vəzilərdə deyil, prostat xərçəngi hüceyrələri tərəfindən də istehsal edilir. Bu nəzəriyyə orxiektomiya edilmiş, yəni xayaları çıxarılmış şəxslərdə bir müddət sonra prostat xərçənginin niyə hələ böyüməyə davam etdiyini izah edib. Beləliklə, prostat xərçəngi üçün yeni hədəf yaranıb: testosteron sintezini əngəlləmək.

Abirateron araşdırma komandası

Bu məqsədlə tədqiqatçılar əvvəlcə ketokonazol adlı, prostat xərçəngi hüceyrələrinin böyüməsini əngəlləyən dərman üzərində işləməyə başladılar. Bu dərman kişi cinsi hormonlarının istehsalına cavabdeh CYP17 fermentinin fəaliyyətini əngəlləyir. Lakin sonrakı tədqiqatlarda dərmanın təsiri çox aşağı tapıldı və daha təsirli CYP17 inhibitoru hazırlanmağa başlandı.

Sonra hazırlanmış, kod adı CB7598 olan molekul CYP17 fermentini daha həssas və geri dönməz şəkildə bloklayaraq bədənin istənilən yerində testosteron istehsalını dayandırır. Yeni hazırlanmış bu molekul daha sonra Abiraterone (ticarət adı Zytiga) adlandırılıb.

İlk həyəcanlı addımlar: laboratoriya tədqiqatları

Hazırlanmış molekul sonra heyvan və xərçəng hüceyrəsi modellərində sınanıb. Klinikayaqədər laboratoriya tədqiqatlarında androgen (kişi hormonu) istehsalı bloklanıb və heyvan modellərində androgen səviyyəsinin xeyli azaldıla bildiyi görülüb. Bütün bu tədqiqatlar dərmanın xəstələrdə təsirinin qiymətləndirilməsi üçün təsirli ola biləcəyini göstərib.

1996-cı ildə abirateronenun lisenziyasını Almaniya dərman şirkəti Boehringer Ingelheim alaraq faza 1 klinik tədqiqatlarına başlayıb. Faza 1 tədqiqatlarında dərmanın düzgün fermenti hədəflədiyi və kişi hormonlarının səviyyəsini azaltdığı müşahidə edilib.

Laboratoriyada uğurlu nəticələr alındığı halda müxtəlif dairələrdə CYP17 fermentinin bloklanmasının ciddi yan təsirlər yarada biləcəyinə dair narahatlıqlar artırdı. Əsas narahatlıqlar adrenal (böyrəküstü vəzi) çatışmazlıq kimi həyati təhlükəli hallar idi. Dərmanın inkişaf prosesi prostat xərçəngində hormonal müalicəyə marağın azalması ilə ləngidi. Marağın azalmasının əsas səbəbi gec mərhələli prostat xərçənginin “refractory (müalicəyə davamlı)” adlandırılması idi. Bu tərif prostat xərçəngi hüceyrəsinin hormon blokadasına müqavimət qazanması və androgendən asılı olmadan böyüməsi ilə bağlı idi. O dövrdə bir çox alim və klinisist kişi hormonlarını bloklamanın irəliləmiş mərhələli (metastatic = 4. mərhələ) prostat xərçəngində təsirli olmayacağını düşünürdü. Bütün bu narahatlıqlar lisenziyanı almış dərman şirkətinin abirateronedan imtinasına səbəb oldu.

2003-cü ildə Cancer Research UK-yə qoşulan professor Johann de Bono abirateronun irəliləmiş mərhələli prostat xərçəngli xəstələrdə istifadə edilə biləcəyini irəli sürür.

Professor Johann de Bono;

İrəliləmiş mərhələli prostat xərçənglərinin “hormona davamlı” deyil, “kastrasiyaya davamlı” olduğunu müdafiə edib (yəni kişi hormonu istehsal edən orqanların cərrahi çıxarılmasına davamlı). Kastrasiyaya davamlı xərçəng hüceyrələrinin hələ testosterondan asılı olduğunu, ehtiyac duyduğu testosteronu bədənin istənilən yerindən ala bildiyini və hətta prostat xərçəngi hüceyrəsinin testosteron istehsal edə bildiyini izah edib.

Həmçinin ən böyük narahatlıqlardan olan “adrenal çatışmazlığın” abiraterone ilə bağlı olmadığı göstərilib. Başqa sözlə, abiraterone CYP17 fermentini blokladıqda bu hal yaranmır. Bütün bu nəticələr Cancer Research UK-nin abirateronu yenidən klinik tədqiqatlara daxil etməsinə imkan verib. Bununla yanaşı, abirateron böyrəküstü vəzidə xolesterindən androgen istehsalına (sintezinə) gedən yolda CYP17 fermentini dayandıraraq bir tərəfdən androgen, yəni kişi hormonu sintezini dayandırır, digər tərəfdən mineralokortikoid adlanan, orqanizmdə su və duz tutulmasına, ödemə və hipertoniyaya səbəb olan hormon səviyyəsini artırır. Bu hormon həm də böyrəklərdən kalium itkisi yaradır. Abireteronun bu arzuolunmaz yan təsirinin aşağı dozalı kortizolla, yəni gündə iki dəfə 5 mg prednizon tableti ilə qarşısı alınır. Abirateron kimi mühüm dərman buna görə təkbaşına istifadə edilə bilməz.

2004-cü ildə abirateron Ortho Biotech Onkologiya Araşdırmaları şirkətinə lisenziyalaşdırılıb. Bununla klinik araşdırmalara yetərli maliyyə təmin edilib. Faza 1 klinik tədqiqatlarına 21 irəliləmiş mərhələli prostat xərçəngi xəstəsi daxil edilib. Nəticələrdə dərman insanlarda etibarlı hesab edilib, xəstələrin şişlərində nəzərəçarpacaq kiçilmə və PSA səviyyəsində azalma müşahidə edilib. 1 ildən az müddət sonra daha çox iştirakçılı faza 1/2 tədqiqatlarının nəticələri dərc edilib. 54 xəstənin qatıldığı tədqiqatda xəstələrin 70 faizi müalicəyə cavab verib. Xəstələr 8 ay ərzində nəzərəçarpacaq fayda görüb, şiş həcmində kiçilmə müşahidə edilib.

Ümidverici irəliləyişlərdən sonra Amerika dərman şirkəti Johnson&Johnson lisenziyanı alaraq faza 3 tədqiqatlarına başlayıb. 2010-cu ildə faza 3 tədqiqatlarında abirateron istifadə edən xəstələr orta hesabla 15.8 ay daha uzun yaşayıb.

Bütün bu həyəcanverici macəra nəticəsində abirateron 2011-ci ildə Amerika Qida və Dərman İdarəsi FDA-dan prostat xərçənginin müalicəsi üçün təsdiq alıb. Ardınca ölkəmiz daxil olmaqla çoxsaylı ölkələrdə istifadəyə daxil olub.

Abirateronun kəşf hekayəsi əsas molekulyar biologiya araşdırmaları ilə başlayan prosesin tədqiqatçılar, həkimlər və sənaye ilə birlikdə necə formalaşdığının və bu gün xəstələrin ömür müddətini xeyli artıran dərmanın inkişafının çox yaxşı nümunəsidir.

Xüsusi vurğulamaq lazımdır ki, müasir xərçəng dərmanları tibb, genetika, biokimya kimi elm sahələrinin əlaqəli işi nəticəsində həssas nəzarət edilən proseslə hazırlanır. Mürəkkəb genetik və bioloji mexanizmlərin təsir göstərdiyi xərçəngin müalicəsi yalnız müasir tibbin imkanları ilə mümkündür.

Başqa bir həftənin elm hekayəsində görüşmək diləyi ilə…

Kişi hormonları androgenlərin istehsalı və siqnal yolları