Abiraterone adlı prostat kanseri ilacının öyküsü 1990’lı yıllarda başlamaktadır. Hikayemiz, Londra’daki bir kanser araştırma enstitüsünde Cancer Research UK’e bağlı çalışan bilim insanlarının erkeklik hormonlarının üretimini durdurmanın yollarını aramasıyla başlamıştır.
Prostat kanserinin gelişimi büyük oranda testosteron adlı erkeklik hormonuna bağlıdır. Bu sebeple prostat kanserine karşı geliştirilen tedavi yöntemlerinden biri de testosteronun çalışmasını engellemektir. Ancak zaman geçtikçe, kanser hücreleri bu tip hormon tedavisine cevap vermez. Kanser hücreleri testosterona bağlı olmadan da çoğalmayı öğrenir.
Bu amaçla araştırmacılar alternatif bir teori üzerinde çalışmaya başlarlar. Bu teoriye göre testosteron sadece testisler ve böbrek üstü bezlerde değil, prostat kanseri hücreleri tarafından da üretilir. Bu teori, orşiektomi yapılan yani testisleri alınan kişilerde, bir müddet sonra prostat kanserinin neden hala büyümeye devam ettiğini açıklamıştır. Böylelikle prostat kanseri için yeni bir hedef ortaya çıkmıştır, testosteron sentezini engellemek.
Abirateron araştırma ekibi
Bu amaçla araştırmacılar ilk olarak ketokonazol adı verilen prostat kanseri hücrelerinin büyümesini engelleyen ilaç üzerinde çalışmaya başladılar. Bu ilaç erkek cinsiyet hormonlarının üretiminden sorumlu olan CYP17 enziminin aktivitesini engellemektedir. Ancak daha sonraki çalışmalarda, ilacın etkinliği çok düşük bulunmuş ve daha etkili CYP17 inhibitörü tasarlanmaya başlanmıştır.
Sonra tasarlanan ve kod adı CB7598 olan molekül, CYP17 enzimini daha duyarlı ve geri döndürülemez bir şekilde bloke ederek, vücudun herhangi bir yerindeki testosteron üretimi durdurmaktadır. Yeni tasarlanan bu molekül daha sonra Abiraterone (piyasa adı Zytiga) olarak isimlendirilmiştir.
İlk heyecanlı adımlar: laboratuvar çalışmalar
Tasarlanan molekül daha sonra hayvan ve kanser hücre modellerinde denenmiştir. Klinik öncesi laboratuvar çalışmalarında, androjen (erkeklik hormonu) üretimi bloke edilmiş ve hayvan modellerinde androjen seviyesinin oldukça düşürülebildiği görülmüştür. Tüm bu çalışmalar, bu ilacın hastalardaki etkinliğinin değerlendirilmesi için etkili olabileceğini göstermiştir.
1996 yılında abirateronenun lisansını Alman ilaç firması Boehringer Ingelheim alarak faz 1 klinik çalışmalara başlamıştır. Faz 1 klinik çalışmalarda ilacın doğru enzimi hedef aldığı ve erkek hormonlarının seviyesini düşürdüğü gözlenmiştir.
Laboratuvar çalışmalarında başarılı sonuçlar alınırken, farklı çevrelerden CYP17 enzimini bloklamanın ciddi yan etkilere sebep olabileceğine dair endişeler artmaktaydı. Bu konudaki temel endişeler adrenal (böbrek üstü bezi) yetersizlik gibi yaşamı tehdit eden durumlardı. İlacın gelişim süreci prostat kanserinde hormonal tedaviye ilginin azalmasıyla sekteye uğradı. İlginin azalmasındaki temel neden geç evre prostat kanserinin “refractory (tedaviye dirençli)” olarak isimlendirilmesiydi. Bu tanım prostat kanser hücresinin hormon bloklanmasına direnç kazanması ve androjene bağlı olmadan büyümeye devam etmesiyle ilgiliydi. O dönemde pek çok bilim insanı ve klinisyen erkeklik hormonlarını bloke etmenin ileri evre (metastatic = 4. evre) prostat kanserinde etkili olmayacağını düşünmekteydi. Tüm bu endişeler lisansı alan ilaç şirketinin abirateronedan vazgeçmesine neden oldu.
2003 yılında Cancer Research UK’e katılan Profesör Johann de Bono, abirateronun ileri evre prostat kanserli hastalarda kullanılabileceğini öne sürer.
Profesör Johann de Bono;
İleri evre prostat kanserlerinin ‘hormon dirençli’ olmadığını, ‘kastrasyon dirençli’ olduğunu savunmuştur (yani cerrahi olarak erkeklik hormone üreten organların çıkarılmasına dirençli). Kastrasyon dirençli kanser hücrelerinin halen testosterona bağlı olduğu, ihtiyaç duyduğu testostestoronu vücudun herhangi bir yerinden alabildiği ve hatta prostat kanseri hücresinin testosteron üretebildiğini açıklamıştır.
Aynı zamanda, en büyük endişelerden olan “adrenal yetersizliğin”, abiraterone ile ilgili olmadığı gösterilmiştir. Bir başka deyişle, abiraterone CYP17 enzimini bloke ettiğinde bu durum ortaya çıkmamaktadır. Tüm bu çıkarımlar, Cancer Research UK’in abirateronu klinik çalışmalara tekrardan almasını sağlamıştır. Bununla birlikte abirateron, böbrek üstü bezinde kolesterolden androjen üretimine (sentezine) giden yolda CYP17 enzimini durdurarak bir yandan androjen, yani erkeklik hormonu sentezini durdururken diğer yandan minerelokartikoid olarak adlandırılan vücudumuzda su ve tuz tutulmasına, ödeme ve hipertansiyona neden olan hormon düzeyini artırır. Aynı zamanda bu hormon böbreklerden potasyum kaybı da yapar. Abireteronun bu istenmeyen yan etkisi düşük dozda kortizol ile yani günde iki defa 5 mg prednizon tablet kullanılarak önlenir. Abirateron gibi önemli bir ilaç bu nedenle tek başına kullanılamaz.
2004 yılında abirateron, Ortho Biotech Onkoloji araştırmaları şirketine lisanslanmıştır. Bu sayede klinik araştırmalar için yeterli finans sağlanmıştır. Faz 1 klinik çalışmalarda, 21 ileri evre prostat kanserli hasta dahil edilmiştir. Sonuçlarda, ilaç insanlarda güvenilir bulunmuş, hastalarda tümörde kayda değer ölçüde küçülme ve PSA seviyesinde düşüş gözlemlenmiştir.1 yıldan kısa bir zaman sonra, daha fazla katılımlı faz 1/2 çalışmalarının sonuçları yayınlanmıştır. 54 hasta katılımlı bir çalışmada, hastaların yüzde 70’i tedaviye yanıt vermiştir. Hastalar 8 ay boyunca belirgin biçimde fayda sağlamış, tümör hacminde küçülme gözlemlenmiştir.
Umut verici gelişmeler sonrası, Amerikan ilaç şirketi Johnson&Johnson lisansı satın alarak faz 3 çalışmalara başlamıştır. 2010 yılında, faz 3 çalışmalarda, abirateron kullanan hastalar ortalama 15.8 ay daha fazla yaşamıştır.
Tüm bu heyecan verici serüven sonucunda abirateron, 2011 yılında Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi FDA’dan prostat kanseri tedavisi için onay alınmıştır. Devamında ülkemiz de dahil olmak üzere çok sayıda ülkede kullanıma girmiştir.
Abirateronun keşfediliş hikayesi, temel moleküler biyoloji araştırmalarından başlayan sürecin araştırmacılarla, doktorlarla ve endüstrilerle birlikte nasıl şekillendiğini ve günümüzde hastaların yaşam süresini büyük oranda artıran bir ilacın gelişimine çok iyi bir örnektir.
Önemle vurgulamak gerekir ki, modern kanser ilaçları tıp, genetik, biyokimyasal gibi bilim dallarının koordineli çalışmaları sonucunda hassas bir şekilde kontrol edilen süreçle ile tasarlanmaktadır. Kompleks genetik ve biyolojik mekanizmaların etkili olduğu kanserin tedavisi ancak modern tıbbın sunduğu imkanlarla mümkündür.
Bir başka, haftanın bilim öyküsünde buluşmak dileğiyle…
Erkeklik hormonu androjenlerin üretimi ve sinyal yolakları
