Eine Geschichte, ein Krebs, ein Medikament, ein Team: Prostatakrebs und Abirateron

Die Geschichte des Prostatakrebsmedikaments Abiraterone beginnt in den 1990er-Jahren. Sie nahm ihren Anfang an einem Londoner Krebsforschungsinstitut, als mit Cancer Research UK verbundene Forschende nach Möglichkeiten suchten, die Produktion männlicher Hormone zu stoppen.

Die Entwicklung von Prostatakrebs hängt größtenteils vom männlichen Hormon Testosteron ab. Deshalb besteht ein Behandlungsansatz darin, seine Wirkung zu verhindern. Mit der Zeit sprechen Krebszellen jedoch nicht mehr auf diese Hormontherapie an. Sie lernen, sich auch unabhängig von Testosteron zu vermehren.

Deshalb untersuchten die Forschenden eine alternative Theorie: Testosteron wird nicht nur in Hoden und Nebennieren, sondern auch von Prostatakrebszellen gebildet. Das erklärte, weshalb Prostatakrebs einige Zeit nach einer Orchiektomie, der Entfernung der Hoden, weiterwächst. Damit entstand ein neues Behandlungsziel: die Testosteronsynthese zu hemmen.

Das Abirateron-Forschungsteam

Dazu untersuchten die Forschenden zunächst Ketoconazol, das das Wachstum von Prostatakrebszellen hemmt. Es blockiert die Aktivität des für die Bildung männlicher Geschlechtshormone verantwortlichen Enzyms CYP17. Spätere Untersuchungen ergaben jedoch eine sehr geringe Wirksamkeit, sodass die Entwicklung eines wirksameren CYP17-Inhibitors begann.

Das anschließend entwickelte Molekül mit dem Codenamen CB7598 blockiert das Enzym CYP17 empfindlicher und irreversibel und stoppt dadurch die Testosteronproduktion überall im Körper. Dieses neue Molekül wurde später Abiraterone genannt, mit dem Handelsnamen Zytiga.

Die ersten spannenden Schritte: Laboruntersuchungen

Das entwickelte Molekül wurde danach an Tier- und Krebszellmodellen erprobt. In präklinischen Laboruntersuchungen blockierte es die Bildung männlicher Hormone, der Androgene; in Tiermodellen ließ sich der Androgenspiegel stark senken. All diese Studien deuteten darauf hin, dass es sinnvoll sein könnte, die Wirksamkeit des Medikaments bei Erkrankten zu untersuchen.

Im Jahr 1996 erwarb das deutsche Pharmaunternehmen Boehringer Ingelheim die Lizenz für Abiraterone und begann klinische Phase-1-Studien. Die Phase-1-Studien zeigten, dass das Medikament das richtige Enzym angreift und den Spiegel männlicher Hormone senkt.

Während die Laborergebnisse erfolgreich waren, nahmen aus verschiedenen Kreisen Bedenken zu, dass die Blockade von CYP17 schwere Nebenwirkungen verursachen könnte. Besonders befürchtet wurden lebensbedrohliche Zustände wie eine Nebenniereninsuffizienz. Die Entwicklung geriet ins Stocken, weil das Interesse an Hormontherapien bei Prostatakrebs abnahm. Hauptgrund war die Bezeichnung des Spätstadiums als „refractory“, also therapieresistent. Gemeint war, dass die Krebszellen gegen die Hormonblockade resistent werden und unabhängig von Androgenen weiterwachsen. Viele Forschende und klinisch Tätige glaubten damals, eine Blockade männlicher Hormone könne bei fortgeschrittenem, metastatischem Prostatakrebs im 4. Stadium nicht wirken. All diese Bedenken führten dazu, dass das lizenznehmende Unternehmen Abiraterone aufgab.

Professor Johann de Bono, der 2003 zu Cancer Research UK kam, schlug vor, Abirateron bei fortgeschrittenem Prostatakrebs einzusetzen.

Professor Johann de Bono

argumentierte, dass fortgeschrittener Prostatakrebs nicht hormonresistent, sondern kastrationsresistent sei, also gegen die chirurgische Entfernung der männliche Hormone bildenden Organe resistent. Er erläuterte, dass kastrationsresistente Krebszellen weiterhin von Testosteron abhängen, das benötigte Hormon überall aus dem Körper beziehen und sogar selbst bilden können.

Gleichzeitig wurde gezeigt, dass die besonders gefürchtete Nebenniereninsuffizienz nicht mit Abiraterone zusammenhing. Anders gesagt tritt dieser Zustand bei der Blockade von CYP17 nicht auf. Diese Schlussfolgerungen veranlassten Cancer Research UK, Abirateron erneut klinisch zu untersuchen. Allerdings hemmt Abirateron über CYP17 den Syntheseweg von Cholesterin zu Androgenen in den Nebennieren. Während dadurch männliche Hormone unterdrückt werden, steigt der Spiegel der Mineralokortikoide, die Wasser- und Salzretention, Ödeme und Bluthochdruck verursachen. Diese Hormone führen auch zu Kaliumverlust über die Nieren. Diese unerwünschte Wirkung wird mit niedrig dosiertem Kortisol beziehungsweise zweimal täglich 5 mg Prednison als Tablette verhindert. Deshalb kann ein wichtiges Medikament wie Abirateron nicht allein angewendet werden.

Im Jahr 2004 wurde Abirateron an Ortho Biotech Oncology Research lizenziert, wodurch genügend Mittel für klinische Forschung bereitstanden. Eine klinische Phase-1-Studie umfasste 21 Menschen mit fortgeschrittenem Prostatakrebs. Das Medikament erwies sich beim Menschen als sicher; deutliche Tumorverkleinerungen und ein Rückgang des PSA-Spiegels wurden beobachtet. Weniger als 1 Jahr später erschienen Ergebnisse größerer Phase-1/2-Studien. In einer Studie mit 54 Teilnehmenden sprachen 70 Prozent auf die Behandlung an. Über 8 Monate profitierten sie deutlich, und das Tumorvolumen nahm ab.

Nach den hoffnungsvollen Entwicklungen kaufte das amerikanische Pharmaunternehmen Johnson&Johnson die Lizenz und begann Phase-3-Studien. Im Jahr 2010 lebten in Phase-3-Studien die mit Abirateron behandelten Betroffenen durchschnittlich 15.8 Monate länger.

Am Ende dieser spannenden Entwicklung erhielt Abirateron 2011 die Zulassung der amerikanischen Lebensmittel- und Arzneimittelbehörde FDA für Prostatakrebs. Anschließend wurde es in zahlreichen Ländern einschließlich unseres Landes eingesetzt.

Die Entdeckungsgeschichte von Abirateron zeigt beispielhaft, wie ein mit molekularbiologischer Grundlagenforschung beginnender Prozess gemeinsam mit Forschung, Ärzteschaft und Industrie geformt wird und zur Entwicklung eines Medikaments führt, das die heutige Überlebenszeit erheblich verlängert.

Hervorzuheben ist, dass moderne Krebsmedikamente durch koordinierte Arbeit von Disziplinen wie Medizin, Genetik und Biochemie in sorgfältig kontrollierten Prozessen entwickelt werden. Krebs, bei dem komplexe genetische und biologische Mechanismen wirken, kann nur mit den Möglichkeiten der modernen Medizin behandelt werden.

Wir hoffen auf ein Wiedersehen in einer weiteren Wissenschaftsgeschichte der Wocheund freuen uns darauf …

Bildung männlicher Hormone, der Androgene, und ihre Signalwege