O poveste, un cancer, un medicament, o echipă: cancerul de prostată și Abirateron

Povestea medicamentului pentru cancer de prostată Abiraterone începe în anii 1990. Cercetătorii unui institut oncologic londonez, afiliați Cancer Research UK, căutau modalități de oprire a producerii hormonilor masculini.

Dezvoltarea cancerului de prostată depinde în mare măsură de testosteron. De aceea, una dintre strategiile terapeutice este blocarea acțiunii sale. Dar, cu timpul, celulele canceroase nu mai răspund acestei terapii hormonale. Învață să se multiplice fără să depindă de testosteron.

Cercetătorii încep să lucreze la o teorie alternativă: testosteronul este produs nu doar de testicule și suprarenale, ci și de celulele cancerului de prostată. Aceasta explică de ce, după un timp, cancerul continuă să crească la persoanele cu orhiectomie, adică testicule îndepărtate. Apare astfel o nouă țintă: inhibarea sintezei testosteronului.

Echipa de cercetare Abirateron

Mai întâi, cercetătorii au studiat ketoconazolul, care împiedică dezvoltarea celulelor cancerului de prostată. Acesta inhibă enzima CYP17, responsabilă de producția hormonilor masculini. Dar studiile următoare au arătat eficiență foarte redusă și s-a început proiectarea unui inhibitor CYP17 mai eficient.

Molecula proiectată ulterior, cu numele de cod CB7598, blochează CYP17 mai sensibil și ireversibil, oprind producerea testosteronului oriunde în corp. Noua moleculă a fost apoi numită Abiraterone (denumire comercială Zytiga).

Primii pași plini de emoție: studiile de laborator

Molecula a fost testată apoi în modele animale și de celule canceroase. Studiile preclinice au blocat producerea androgenilor (hormonilor masculini), arătând o reducere mare a nivelurilor în modele animale. Toate acestea au indicat posibilitatea evaluării eficienței medicamentului la pacienți.

În 1996, compania germană Boehringer Ingelheim a obținut licența abirateronei și a început studiile de fază 1. Studiile de fază 1 au arătat că medicamentul țintește enzima potrivită și reduce hormonii masculini.

În timp ce studiile de laborator reușeau, creșteau îngrijorările că blocarea CYP17 ar putea provoca efecte grave, în special situații amenințătoare de viață precum insuficiența suprarenală. Dezvoltarea s-a întrerupt pe fondul scăderii interesului pentru terapia hormonală a cancerului de prostată. Motivul principal era numirea cancerului tardiv „refractory (rezistent la tratament)”. Termenul descria rezistența celulelor la blocarea hormonală și continuarea creșterii fără androgeni. Mulți cercetători și clinicieni credeau atunci că blocarea hormonilor masculini nu va fi eficientă în cancerul de prostată avansat (metastatic = stadiul 4.). Îngrijorările au făcut compania deținătoare a licenței să renunțe la abiraterone.

Profesorul Johann de Bono, intrat la Cancer Research UK în 2003, susține că abirateron poate fi folosit la pacienți cu cancer de prostată avansat.

Profesorul Johann de Bono;

a susținut că formele avansate nu sunt „rezistente hormonal”, ci „rezistente la castrare” (adică la îndepărtarea chirurgicală a organelor producătoare de hormoni masculini). A explicat că celulele rezistente la castrare încă depind de testosteron, îl pot obține din orice regiune a corpului și chiar îl pot produce ele însele.

Totodată s-a arătat că „insuficiența suprarenală”, una dintre principalele temeri, nu este asociată abirateronei: nu apare când aceasta blochează CYP17. Concluziile au determinat Cancer Research UK să reia studiile clinice. Totuși, blocând CYP17 pe calea de la colesterol la sinteza androgenilor în suprarenală, abirateron oprește sinteza hormonilor masculini, dar crește mineralocorticoizii, care provoacă retenție de apă și sare, edeme și hipertensiune. Hormonul produce și pierderi renale de potasiu. Efectul nedorit este prevenit cu cortizol în doză mică, adică prednison 5 mg de două ori pe zi. De aceea, un medicament important ca Abirateron nu poate fi folosit singur.

În 2004, abirateron a fost licențiat companiei Ortho Biotech Oncology Research, asigurând finanțarea studiilor clinice. Faza 1 a inclus 21 de pacienți cu cancer de prostată avansat. Medicamentul a fost considerat sigur la oameni și s-au observat reducerea semnificativă a tumorii și scăderea PSA. În mai puțin de 1 an au fost publicate rezultatele unor studii de fază 1/2 mai ample. Într-un studiu cu 54 de pacienți, 70 la sută au răspuns. Pacienții au beneficiat evident timp de 8 luni, cu reducerea volumului tumoral.

După progresele promițătoare, compania americană Johnson&Johnson a cumpărat licența și a început faza 3. În 2010, studiile de fază 3 au arătat că pacienții cu abirateron trăiau în medie cu 15.8 luni mai mult.

În urma acestei aventuri, abirateron a primit în 2011 aprobarea Administrației Americane pentru Alimente și Medicamente FDA pentru cancerul de prostată. A intrat apoi în utilizare în multe țări, inclusiv a noastră.

Povestea descoperirii abirateronului arată foarte bine cum un proces început din biologie moleculară fundamentală a fost modelat de cercetători, medici și industrie, dezvoltând un medicament care astăzi prelungește considerabil viața pacienților.

Trebuie subliniat că medicamentele oncologice moderne sunt proiectate printr-un proces atent controlat, rezultat din colaborarea medicinei, geneticii, biochimiei și altor științe. Tratarea cancerului, cu mecanismele sale genetice și biologice complexe, este posibilă numai prin posibilitățile medicinei moderne.

Sperăm să ne revedem la o altă poveste științifică a săptămânii…

Producerea hormonilor masculini androgeni și căile de semnalizare