Одна история, рак, препарат и команда: рак простаты и Abirateron

История препарата против рака простаты Abiraterone начинается в 1990-х. В лондонском институте исследований рака учёные Cancer Research UK искали способы остановить производство мужских гормонов.

Развитие рака простаты во многом зависит от мужского гормона тестостерона. Поэтому один подход — блокировать его действие. Но со временем раковые клетки перестают отвечать на такую гормональную терапию и учатся размножаться независимо от тестостерона.

Исследователи начали разрабатывать другую теорию: тестостерон производится не только яичками и надпочечниками, но и клетками рака простаты. Это объясняло, почему после орхиэктомии, удаления яичек, рак спустя время продолжал расти. Так появилась новая мишень — подавление синтеза тестостерона.

Команда исследования Abirateron

Сначала исследователи изучали кетоконазол, препятствующий росту клеток рака простаты. Он блокирует активность CYP17, фермента производства мужских гормонов. Но дальнейшие работы показали низкую эффективность, и начали создавать более сильный ингибитор CYP17.

Следующая молекула под кодом CB7598 более чувствительно и необратимо блокирует CYP17, останавливая производство тестостерона в любом месте организма. Позже её назвали Abiraterone , торговое название Zytiga.

Первые волнующие шаги: лабораторные исследования

Молекулу испытали на животных и раковых клеточных моделях. В доклинических работах производство андрогенов, мужских гормонов, блокировалось, а их уровень у животных сильно снижался. Это показало перспективность оценки действия препарата у пациентов.

В 1996 году немецкая Boehringer Ingelheim лицензировала abiraterone и начала клиническую фазу 1. В фазе 1 подтвердили правильную ферментную мишень и снижение мужских гормонов.

При успешных лабораторных результатах росли опасения, что блокирование CYP17 даст серьёзные побочные эффекты, прежде всего опасную для жизни надпочечниковую недостаточность. Разработка замедлилась из-за падения интереса к гормональной терапии рака простаты: поздний рак называли refractory, устойчивым к лечению, поскольку клетки становились устойчивыми к гормональной блокаде и росли без андрогенов. Многие учёные и клиницисты считали блокирование мужских гормонов бесполезным при позднем раке, metastatic = 4. стадия. Опасения заставили лицензиата отказаться от abiraterone.

В 2003 году пришедший в Cancer Research UK профессор Johann de Bono предложил применять abirateron при позднем раке простаты.

Профессор Johann de Bono

утверждал: поздний рак простаты не «гормонорезистентный», а «кастрационно-резистентный», устойчивый к хирургическому удалению органов производства мужских гормонов. Такие клетки всё ещё зависят от тестостерона, могут получать его из любой части организма и даже производить сами.

Также показали, что главное опасение — «надпочечниковая недостаточность» — не связано с abiraterone: блокирование им CYP17 не вызывает её. Это побудило Cancer Research UK вернуть abirateron в клинические испытания. Однако, останавливая CYP17 на пути синтеза андрогенов из холестерина в надпочечниках, он подавляет мужские гормоны и повышает минералокортикоиды, вызывающие задержку воды и соли, отёки и гипертонию. Этот гормон также вызывает потерю калия почками. Нежелательный эффект предотвращают низкой дозой кортизола: дважды в день по 5 mg преднизона в таблетках. Поэтому столь важный препарат нельзя применять отдельно.

В 2004 году abirateron лицензировали компании Ortho Biotech Oncology Research, обеспечив средства для испытаний. В фазу 1 включили 21 пациента с поздним раком простаты. Препарат оказался безопасным, опухоли заметно уменьшились, PSA снизился. Менее чем через 1 год опубликовали результаты более крупных фаз 1/2. В работе с 54 пациентами 70 процентов ответили. В течение 8 месяцев они имели заметную пользу и уменьшение объёма опухоли.

После обнадёживающих достижений Johnson&Johnson купила лицензию и начала фазу 3. В 2010 году в фазе 3 принимавшие abirateron жили в среднем на 15.8 месяца дольше.

После этого волнующего пути в 2011 году американское FDA одобрило abirateron для лечения рака простаты. Затем он вошёл в практику многих стран, включая нашу.

История открытия — прекрасный пример того, как путь от фундаментальной молекулярной биологии складывается совместно с исследователями, врачами и промышленностью и приводит к препарату, значительно продлевающему жизнь.

Важно подчеркнуть: современные противораковые лекарства создают в тщательно контролируемом процессе совместной работы медицины, генетики, биохимии и других наук. Лечение рака со сложными генетическими и биологическими механизмами возможно только средствами современной медицины.

До встречи в другой научной истории недели…

Производство мужских гормонов, андрогенов, и сигнальные пути