یک داستان، یک سرطان، یک دارو، یک تیم: سرطان پروستات و ابیراترون

داستان داروی سرطان پروستات به نام ابیراترون از دهه 1990 آغاز می‌شود. ماجرا از زمانی شروع شد که دانشمندان وابسته به Cancer Research UK در یک مؤسسه پژوهش سرطان در لندن، راه‌های متوقف کردن تولید هورمون‌های مردانه را جست‌وجو می‌کردند.

رشد سرطان پروستات تا حد زیادی به هورمون مردانه تستوسترون وابسته است. بنابراین یکی از روش‌های درمانی ساخته‌شده علیه سرطان پروستات، مهار عملکرد تستوسترون است. اما با گذشت زمان، سلول‌های سرطانی به این نوع درمان هورمونی پاسخ نمی‌دهند و می‌آموزند بدون وابستگی به تستوسترون نیز تکثیر شوند.

پژوهشگران برای این منظور کار روی نظریه‌ای جایگزین را آغاز می‌کنند. طبق این نظریه، تستوسترون فقط در بیضه‌ها و غدد فوق‌کلیوی تولید نمی‌شود، بلکه سلول‌های سرطان پروستات نیز آن را می‌سازند. این نظریه توضیح داد چرا در افرادی که ارکیکتومی، یعنی برداشتن بیضه‌ها، انجام داده‌اند، سرطان پروستات پس از مدتی همچنان رشد می‌کند. به این ترتیب هدف تازه‌ای برای سرطان پروستات پدید آمد: مهار ساخت تستوسترون.

تیم پژوهش ابیراترون

پژوهشگران ابتدا روی دارویی به نام کتوکونازول کار کردند که رشد سلول‌های سرطان پروستات را مهار می‌کند. این دارو فعالیت آنزیم CYP17 مسئول تولید هورمون‌های جنسی مردانه را مهار می‌کند. اما در مطالعات بعدی، اثربخشی دارو بسیار کم بود و طراحی مهارکننده مؤثرتری برای CYP17 آغاز شد.

مولکولی که سپس طراحی شد و نام رمزی CB7598 داشت، با مسدود کردن حساس‌تر و برگشت‌ناپذیر آنزیم CYP17، تولید تستوسترون را در هر جای بدن متوقف می‌کند. این مولکول تازه‌طراحی‌شده بعداً ابیراترون (نام تجاری Zytiga) نام گرفت.

نخستین گام‌های هیجان‌انگیز: مطالعات آزمایشگاهی

مولکول طراحی‌شده سپس در مدل‌های حیوانی و سلول‌های سرطانی آزموده شد. در مطالعات پیش‌بالینی آزمایشگاهی، تولید آندروژن (هورمون مردانه) مسدود شد و مشاهده شد که می‌توان سطح آندروژن را در مدل‌های حیوانی به‌طور چشمگیری کاهش داد. همه این مطالعات نشان دادند ارزیابی اثربخشی دارو در بیماران می‌تواند سودمند باشد.

در سال 1996 شرکت دارویی آلمانی Boehringer Ingelheim مجوز ابیراترون را گرفت و مطالعات بالینی فاز 1 را آغاز کرد. در مطالعات فاز 1 مشاهده شد دارو آنزیم درست را هدف می‌گیرد و سطح هورمون‌های مردانه را کاهش می‌دهد.

در حالی که نتایج آزمایشگاهی موفق بودند، نگرانی‌ها در محافل مختلف درباره ایجاد عوارض جدی با مسدود کردن آنزیم CYP17 افزایش می‌یافت. نگرانی اصلی، وضعیت‌های تهدیدکننده حیات مانند نارسایی آدرنال (غده فوق‌کلیوی) بود. با کاهش علاقه به درمان هورمونی سرطان پروستات، روند ساخت دارو مختل شد. علت اصلی کاهش علاقه، نامیده شدن سرطان پروستات مراحل دیررس به‌عنوان «refractory (مقاوم به درمان)» بود. این تعریف به مقاوم شدن سلول سرطان پروستات در برابر مهار هورمونی و ادامه رشد بدون وابستگی به آندروژن مربوط می‌شد. آن زمان، بسیاری از دانشمندان و پزشکان فکر می‌کردند مسدود کردن هورمون‌های مردانه در سرطان پروستات پیشرفته (metastatic = مرحله 4) مؤثر نخواهد بود. همه این نگرانی‌ها باعث شد شرکت دارویی دارنده مجوز از ابیراترون صرف‌نظر کند.

پروفسور Johann de Bono که در سال 2003 به Cancer Research UK پیوست، مطرح می‌کند که ابیراترون می‌تواند در بیماران سرطان پروستات پیشرفته استفاده شود.

پروفسور Johann de Bono؛

او استدلال کرد سرطان‌های پروستات پیشرفته «مقاوم به هورمون» نیستند، بلکه «مقاوم به اخته‌سازی» هستند (یعنی مقاوم به برداشتن جراحی اندام‌های تولیدکننده هورمون مردانه). توضیح داد سلول‌های سرطان مقاوم به اخته‌سازی هنوز به تستوسترون وابسته‌اند، می‌توانند تستوسترون مورد نیازشان را از هر جای بدن دریافت کنند و حتی سلول سرطان پروستات می‌تواند تستوسترون بسازد.

همچنین نشان داده شد «نارسایی آدرنال» که از بزرگ‌ترین نگرانی‌ها بود، به ابیراترون مربوط نیست. به‌عبارت دیگر، وقتی ابیراترون آنزیم CYP17 را مسدود می‌کند این وضعیت رخ نمی‌دهد. این برداشت‌ها باعث شد Cancer Research UK ابیراترون را دوباره وارد مطالعات بالینی کند. با این حال، ابیراترون با متوقف کردن CYP17 در مسیر ساخت آندروژن از کلسترول در غده فوق‌کلیوی، از یک سو ساخت آندروژن، یعنی هورمون مردانه، را متوقف و از سوی دیگر سطح هورمونی موسوم به مینرالوکورتیکوئید را افزایش می‌دهد که موجب احتباس آب و نمک، ورم و فشار خون بالا می‌شود. این هورمون همچنین باعث دفع پتاسیم از کلیه‌هاست. این عارضه ناخواسته ابیراترون با کورتیزول کم‌دوز، یعنی قرص پردنیزون 5 mg دو بار در روز، پیشگیری می‌شود. داروی مهمی مانند ابیراترون به همین دلیل نمی‌تواند به‌تنهایی استفاده شود.

در سال 2004 مجوز ابیراترون به شرکت پژوهش‌های انکولوژی Ortho Biotech واگذار شد و بودجه کافی مطالعات بالینی فراهم آمد. در مطالعات فاز 1، تعداد 21 بیمار سرطان پروستات پیشرفته شرکت کردند. نتایج نشان داد دارو در انسان ایمن است و کوچک شدن چشمگیر تومور و کاهش PSA دیده شد. کمتر از 1 سال بعد، نتایج مطالعات فاز 1/2 با شرکت‌کنندگان بیشتر منتشر شد. در مطالعه‌ای شامل 54 بیمار، 70 درصد بیماران به درمان پاسخ دادند. بیماران به‌مدت 8 ماه به‌طور چشمگیری سود بردند و کاهش حجم تومور مشاهده شد.

پس از پیشرفت‌های امیدبخش، شرکت دارویی آمریکایی Johnson&Johnson مجوز را خرید و مطالعات فاز 3 را آغاز کرد. در سال 2010 در مطالعات فاز 3، بیماران مصرف‌کننده ابیراترون به‌طور متوسط 15.8 ماه بیشتر زندگی کردند.

در پایان این مسیر هیجان‌انگیز، ابیراترون در سال 2011 تأیید سازمان غذا و داروی آمریکا FDA را برای درمان سرطان پروستات گرفت. سپس در کشورهای زیادی، از جمله کشور ما، وارد کاربرد شد.

داستان کشف ابیراترون، نمونه بسیار خوبی است از اینکه روندی آغازشده با پژوهش‌های پایه زیست‌شناسی مولکولی، چگونه با پژوهشگران، پزشکان و صنعت شکل می‌گیرد و به ساخت دارویی می‌انجامد که امروزه بقای بیماران را به‌طور چشمگیری افزایش می‌دهد.

باید تأکید کرد داروهای مدرن سرطان در روندی دقیق و کنترل‌شده، با همکاری هماهنگ رشته‌هایی مانند پزشکی، ژنتیک و بیوشیمی طراحی می‌شوند. درمان سرطان که سازوکارهای پیچیده ژنتیکی و زیستی در آن نقش دارند، فقط با امکانات پزشکی مدرن ممکن است.

به امید دیدار در یکی دیگر از داستان‌های علمی هفته…

تولید هورمون‌های مردانه آندروژن و مسیرهای پیام‌رسانی