ერთი ისტორია, ერთი კიბო, ერთი წამალი, ერთი გუნდი: პროსტატის კიბო და აბირატერონი

პროსტატის კიბოს პრეპარატ Abiraterone-ის ისტორია 1990-იან წლებში იწყება. ამბავი ლონდონის კიბოს კვლევის ინსტიტუტში Cancer Research UK-ის მეცნიერების მიერ მამაკაცური ჰორმონების წარმოქმნის შეჩერების გზების ძიებით დაიწყო.

პროსტატის კიბოს განვითარება დიდწილად მამაკაცურ ჰორმონ ტესტოსტერონზეა დამოკიდებული. ამიტომ ამ კიბოს წინააღმდეგ შემუშავებული მკურნალობის ერთ-ერთი გზაა ტესტოსტერონის მოქმედების დაბლოკვა. თუმცა დროთა განმავლობაში კიბოს უჯრედები ასეთ ჰორმონულ მკურნალობას აღარ პასუხობს და ტესტოსტერონისგან დამოუკიდებლად გამრავლებასაც სწავლობს.

ამ მიზნით მკვლევრები ალტერნატიულ თეორიაზე მუშაობას იწყებენ. მისი მიხედვით ტესტოსტერონს მხოლოდ სათესლე და თირკმელზედა ჯირკვლები კი არა, პროსტატის კიბოს უჯრედებიც წარმოქმნის. ამ თეორიამ ახსნა, რატომ განაგრძობს პროსტატის კიბო ზრდას ორქიექტომიის, ანუ სათესლე ჯირკვლების ამოკვეთის შემდეგაც. ამგვარად გამოვლინდა ახალი სამიზნე — ტესტოსტერონის სინთეზის შეჩერება.

აბირატერონის კვლევითი გუნდი

მკვლევრებმა თავდაპირველად დაიწყეს კეტოკონაზოლის შესწავლა, რომელიც პროსტატის კიბოს უჯრედების ზრდას აფერხებს. ეს პრეპარატი მამაკაცური სასქესო ჰორმონების წარმოქმნაზე პასუხისმგებელი CYP17 ფერმენტის აქტივობას ბლოკავს. თუმცა შემდგომ კვლევებში მისი ეფექტიანობა ძალიან დაბალი აღმოჩნდა და უფრო ეფექტიანი CYP17 ინჰიბიტორის შექმნას შეუდგნენ.

შემდგომ შექმნილი მოლეკულა კოდური სახელით CB7598 უფრო მგრძნობიარედ და შეუქცევადად ბლოკავს CYP17 ფერმენტს და სხეულის ნებისმიერ ადგილას ტესტოსტერონის წარმოქმნას აჩერებს. ამ ახალ მოლეკულას მოგვიანებით Abiraterone (სავაჭრო სახელი Zytiga) ეწოდა.

პირველი ამაღელვებელი ნაბიჯები: ლაბორატორიული კვლევები

შემუშავებული მოლეკულა შემდეგ ცხოველებისა და კიბოს უჯრედების მოდელებზე გამოსცადეს. პრეკლინიკურ ლაბორატორიულ კვლევებში ანდროგენების (მამაკაცური ჰორმონების) წარმოქმნა დაიბლოკა და ცხოველურ მოდელებში მათი დონის მნიშვნელოვნად შემცირება შესაძლებელი აღმოჩნდა. ყველა ამ კვლევამ აჩვენა, რომ პაციენტებში პრეპარატის ეფექტიანობის შეფასება პერსპექტიული შეიძლებოდა ყოფილიყო.

1996 წელს აბირატერონის ლიცენზია გერმანულმა ფარმაცევტულმა კომპანიამ Boehringer Ingelheim-მა შეიძინა და ფაზა 1 კლინიკური კვლევები დაიწყო. ფაზა 1 კვლევებში გამოვლინდა, რომ პრეპარატი სწორ ფერმენტს უმიზნებდა და მამაკაცური ჰორმონების დონეს ამცირებდა.

ლაბორატორიული წარმატების პარალელურად სხვადასხვა წრეში იზრდებოდა შიში, რომ CYP17 ფერმენტის ბლოკირებას მძიმე გვერდითი მოვლენები შეიძლებოდა გამოეწვია. მთავარი შეშფოთება სიცოცხლისთვის საშიშ მდგომარეობებს, მაგალითად თირკმელზედა ჯირკვლის უკმარისობას უკავშირდებოდა. პრეპარატის განვითარება შეფერხდა პროსტატის კიბოს ჰორმონული მკურნალობისადმი ინტერესის შემცირებით. ამის მთავარი მიზეზი იყო გვიანი პროსტატის კიბოს „refractory (მკურნალობისადმი რეზისტენტული)“ სახელით მოხსენიება. ეს განმარტება გულისხმობდა ჰორმონულ ბლოკადაზე რეზისტენტობას და ანდროგენისგან დამოუკიდებელი ზრდის გაგრძელებას. მაშინ მრავალი მეცნიერი და კლინიცისტი ფიქრობდა, რომ მამაკაცური ჰორმონების ბლოკირება შორსწასულ (metastatic = 4. სტადია) პროსტატის კიბოში ეფექტიანი ვერ იქნებოდა. ამ შეშფოთებებმა ლიცენზიის მქონე კომპანია აბირატერონზე უარის თქმამდე მიიყვანა.

2003 წელს Cancer Research UK-ს შეუერთდა პროფესორი იოჰან დე ბონო, რომელმაც წამოაყენა მოსაზრება, რომ აბირატერონი შორსწასული პროსტატის კიბოს მქონე პაციენტებში შეიძლებოდა გამოყენებულიყო.

პროფესორი იოჰან დე ბონო;

ამტკიცებდა, რომ შორსწასული პროსტატის კიბო „ჰორმონრეზისტენტული“ კი არა, „კასტრაციარეზისტენტულია“ (ანუ მამაკაცური ჰორმონების გამომყოფი ორგანოების ქირურგიული ამოკვეთისადმი რეზისტენტული). განმარტა, რომ ასეთი კიბოს უჯრედები კვლავ ტესტოსტერონზეა დამოკიდებული, საჭირო ტესტოსტერონის მიღება სხეულის ნებისმიერი ადგილიდან შეუძლია და თავად პროსტატის კიბოს უჯრედსაც შეუძლია ტესტოსტერონის წარმოქმნა.

ამასთანავე აჩვენეს, რომ ერთ-ერთი უდიდესი შიში — „თირკმელზედა ჯირკვლის უკმარისობა“ — აბირატერონს არ უკავშირდებოდა. სხვაგვარად რომ ვთქვათ, აბირატერონის მიერ CYP17 ფერმენტის ბლოკირებისას ეს მდგომარეობა არ ვითარდება. ამ დასკვნებმა Cancer Research UK-ს აბირატერონის კლინიკურ კვლევებში დაბრუნებისკენ უბიძგა. თუმცა აბირატერონი თირკმელზედა ჯირკვალში ქოლესტეროლიდან ანდროგენის სინთეზის გზაზე CYP17 ფერმენტის შეჩერებით, ერთი მხრივ, მამაკაცური ჰორმონის სინთეზს აჩერებს, ხოლო მეორე მხრივ, ზრდის მინერალოკორტიკოიდებად წოდებული ჰორმონების დონეს, რომლებიც წყლისა და მარილის შეკავებას, შეშუპებასა და ჰიპერტენზიას იწვევს. ეს ჰორმონი თირკმლებიდან კალიუმის დაკარგვასაც იწვევს. აბირატერონის ეს არასასურველი ეფექტი დაბალდოზიანი კორტიზოლით, ანუ დღეში ორჯერ 5 mg პრედნიზონის აბით აღიკვეთება. ამიტომ აბირატერონის მსგავსი მნიშვნელოვანი წამალი ცალკე ვერ გამოიყენება.

2004 წელს აბირატერონის ლიცენზია ონკოლოგიურ კვლევით კომპანიას Ortho Biotech-ს გადაეცა, რამაც კვლევებისთვის საკმარისი დაფინანსება უზრუნველყო. ფაზა 1 კვლევაში ჩაერთო შორსწასული პროსტატის კიბოს მქონე 21 პაციენტი. პრეპარატი ადამიანებისთვის უსაფრთხოდ შეფასდა; აღინიშნა სიმსივნის მნიშვნელოვანი შემცირება და PSA-ის დონის კლება. 1 წელზე ნაკლებ დროში გამოქვეყნდა უფრო მეტი მონაწილის მქონე ფაზა 1/2 კვლევების შედეგები. 54 პაციენტის კვლევაში პაციენტების პროცენტულად 70-მა მკურნალობას უპასუხა. პაციენტები 8 თვის განმავლობაში მნიშვნელოვან სარგებელს იღებდნენ და სიმსივნის მოცულობის შემცირება აღინიშნა.

იმედისმომცემი შედეგების შემდეგ ამერიკულმა კომპანიამ Johnson&Johnson-მა ლიცენზია შეიძინა და ფაზა 3 კვლევები დაიწყო. 2010 წელს ფაზა 3 კვლევებში აბირატერონის მიმღები პაციენტები საშუალოდ 15.8 თვით მეტხანს ცხოვრობდნენ.

ამ ამაღელვებელი გზის შედეგად აბირატერონმა 2011 წელს ამერიკის სურსათისა და წამლის ადმინისტრაციის FDA-ს დამტკიცება მიიღო პროსტატის კიბოს სამკურნალოდ. შემდეგ ის მრავალ ქვეყანაში, მათ შორის ჩვენს ქვეყანაშიც, გამოიყენეს.

აბირატერონის აღმოჩენის ისტორია შესანიშნავად აჩვენებს, როგორ ყალიბდება ფუნდამენტური მოლეკულური ბიოლოგიიდან დაწყებული პროცესი მკვლევრების, ექიმებისა და ინდუსტრიის ერთობლივი მუშაობით და როგორ იქმნება წამალი, რომელიც დღეს პაციენტთა სიცოცხლეს მნიშვნელოვნად ახანგრძლივებს.

უნდა აღინიშნოს, რომ თანამედროვე ონკოლოგიური წამლები მედიცინის, გენეტიკისა და ბიოქიმიის მსგავსი მეცნიერებების კოორდინირებული მუშაობით, ზუსტად კონტროლირებადი პროცესით იქმნება. რთული გენეტიკური და ბიოლოგიური მექანიზმების მქონე კიბოს მკურნალობა მხოლოდ თანამედროვე მედიცინის შესაძლებლობებითაა შესაძლებელი.

შეხვედრამდე კიდევ ერთ, კვირის სამეცნიერო ისტორიაშიშეხვედრის სურვილით…

მამაკაცური ჰორმონების — ანდროგენების წარმოქმნა და სასიგნალო გზები