علاج جديد لسرطانات الغدد اللعابية: مثبط MDM2 Alrizomadlin
في هذا المقال
مثبط MDM2 الجديد، APG-115 (alrizomadlin)، يُظهر نشاطًا مهمًا مضادًا للأورام ضد سرطانات الغدد اللعابية، ولا سيما لدى مرضى السرطانة الغدية الكيسية المتقدمة، ويبرز خيارًا علاجيًا يتحمله المرضى جيدًا. وفي 2024، خلال ندوة سرطانات الرأس والعنق متعددة التخصصات، قُدمت هذه النتائج من Swiecicki وفريقه، وهي تُظهر أن هذا العلاج الجديد يفتح مسارًا واعدًا لمكافحة سرطانات الغدد اللعابية، ولا سيما السرطانة الغدية الكيسية الصعبة.
مجموعة سرطان نادرة ذات خيارات علاجية محدودة
سرطانات الغدد اللعابية أنواع سرطان تنشأ من الغدد اللعابية وتُلاحظ بصورة نادرة جدًا. ويمكن أن تتطور هذه السرطانات في ثلاثة أزواج من الغدد اللعابية الكبيرة في الرأس والعنق (النكفية وتحت الفك وتحت اللسان)، وفي غدد لعابية صغيرة مختلفة. ويظهر النوع الأكثر شيوعًا من سرطانات الغدد اللعابية في الغدة النكفية. وقد تشمل الأعراض تورمًا أو كتلة في الغدد، والألم، وضعف الوجه أو شلله، وأحيانًا صعوبة البلع أو الكلام. وتشمل خيارات العلاج الجراحة والعلاج الإشعاعي، وفي بعض الحالات العلاج الكيميائي. ويختلف مسار المرض في سرطانات الغدد اللعابية بحسب نوع السرطان ومرحلته والحالة الصحية العامة للمريض. ويحمل التشخيص المبكر أهمية حاسمة في تدبير هذه السرطانات.
أهمية MDM2 في السرطان
يؤدي بروتين MDM2 (الفأري مزدوج الدقيقة 2) دورًا مهمًا في بيولوجيا السرطان، ولا سيما كابح الورم بروتين p53 يعمل منظمًا سلبيًا له. ويتيح p53 إصلاح DNA المتضرر بتنظيم دورة الخلية، ويحفز في الخلايا غير الطبيعية الاستماتة من خلالها موت الخلية المبرمج. وتؤدي هذه الآلية دورًا حاسمًا في الوقاية من السرطان. ويثبط MDM2 نشاط p53، ويعرّضه للتحلل البروتيازومي عبر اليوبيكويتنة. وهذا يعني أن فرط التعبير عن MDM2 أو فرط تنشيطه، قد يؤدي بتثبيط وظيفة p53 إلى انقسام الخلايا بصورة غير مضبوطة وتكوّن الورم.
دور MDM2 في السرطان، عند تناوله في سياق "السمات الأساسية الـ 14 للسرطان"، يرتبط خصوصًا بالسمات التالية:
- تجنب موت الخلية: يتيح MDM2 للخلايا السرطانية تجنب موت الخلية المبرمج بتثبيط وظيفة p53 الاستماتية.
- الإشارات التكاثرية المستمرة: قد يؤدي تثبيط p53 إلى تجاوز نقاط تفتيش دورة الخلية وتكاثر الخلايا بصورة غير مضبوطة.
- اختلال استقرار الجينوم وإصلاح DNA: قد يؤدي تثبيط قدرة p53 على الاستجابة لتلف DNA إلى عدم استقرار جينومي وتراكم الطفرات، مما يساهم في تقدم السرطان.
مع أن مثبطات MDM2 تُعد عوامل محتملة الأهمية في علاج السرطان، فلا يوجد حتى الآن مثبط MDM2 معتمد من FDA (إدارة الغذاء والدواء الأمريكية).
البحث الحالي
مثبط MDM2 المطوّر حديثًا، ذو الاسم الرمزي APG-115، alrizomadlinنتائج تجربته من المرحلة I/II، باستخدام APG-115 عاملًا منفردًا، معدل استجابة إجمالية %13 ومعدل سيطرة على المرض %94 أظهرت ذلك. وكان النشاط المضاد للأورام أوضح خصوصًا لدى مرضى السرطانة الغدية الكيسية، حيث حُدد معدل الاستجابة الإجمالية والسيطرة على المرض في هذه المجموعة بـ %16 و%96 على التوالي.
في سرطانات الغدد اللعابية النقيلية، يكون البقاء دون تقدم لدى المرضى غير المعالجين قصيرًا جدًا، والوسيط 2.8 شهرًا فقط.
APG-115 مثبط صغير الجزيء لـ MDM2، يُؤخذ عن طريق الفم ويحمل هذه الإمكانية.
في ضوء هذه النتائج المهمة، اعتُقد أن APG-115 قد يُظهر فعالية ذات معنى سريريًا لدى مرضى سرطان الغدد اللعابية غير ذوي طفرة P53. واختُبرت هذه الفرضية في دراسة من المرحلة I/II متعددة المراكز ومفتوحة التسمية شملت 31 مريضًا لديهم سرطان غدد لعابية نقيلي قابل للقياس ومقاوم للعلاجات المعيارية. وتلقى المرضى لمدة 2 أسبوع يوميًا 160 mg من APG-115، ثم أُعطيت استراحة لمدة 1 أسبوع.
كشفت نتائج الدراسة نتائج واعدة خصوصًا بين مرضى السرطانة الغدية الكيسية. وحُددت الجرعة القصوى المتحمّلة بأنها 160 mg دون الحاجة إلى أي خفض للجرعة. ولُوحظت استجابات جزئية مؤكدة لدى أربعة مرضى، جميعهم مصابون بسرطانة غدية كيسية. وعمومًا، لوحظت السيطرة على المرض وبقاؤه مستقرًا، مما يشير إلى معدل مرتفع للسيطرة على المرض. ولوحظ لدى أكثر من نصف المرضى انخفاض حجم الورم بأكثر من %10، وعُدّ ذلك مؤشرًا على فعالية العلاج.
بسبب العلاج، ظهرت لدى بعض المرضى آثار جانبية مثل الغثيان والقيء وقلة خلايا الدم، ولكن ذلك أظهر أن العلاج متحمَّل جيدًا عمومًا. ووضعت هذه الدراسة أساسًا قويًا لمواصلة تطوير APG-115 خيارًا علاجيًا لمرضى سرطانات الغدد اللعابية ذات النمط البري لـ P53، بما فيها السرطانة الغدية الكيسية.
ختامًا، تقدم نتائج هذه الدراسة بديلًا واعدًا مقارنة بخيارات العلاج المتاحة. وبالمقارنة مع النجاحات العلاجية التاريخية، تكشف مدد البقاء دون تقدم ومعدلات الاستجابة المحققة إمكانات هذا النهج العلاجي الجديد. ولذلك يمكن اعتبار الدراسات على APG-115 تقدمًا مهمًا في علاج سرطان الغدد اللعابية.
المصادر
هل كان هذا المقال مفيدًا لك؟
تساعدنا ملاحظاتك على تحسين المحتوى.
تعليقات القراء
شارك تعليقك
لا يُنشر اسمك وتعليقك إلا بعد موافقة المسؤول. لا يُعرض بريدك الإلكتروني للزوار مطلقًا.
كن أول من يعلّق.