درمانی تازه برای سرطان‌های غدد بزاقی: آلریزومادلین، مهارکننده MDM2
در این مقاله
مهارکننده تازه MDM2 به نام APG-115 (آلریزومادلین)، در برابر سرطان‌های غدد بزاقی، به‌ویژه در بیماران مبتلا به کارسینوم آدنوئید کیستیک پیشرفته، فعالیت ضدتوموری قابل‌توجهی نشان می‌دهد و به‌عنوان گزینه‌ای با تحمل‌پذیری خوب برای بیماران مطرح است. این یافته‌ها که توسط Swiecicki و گروهش در سمپوزیوم چندرشته‌ای سرطان‌های سر و گردن 2024 ارائه شدند، نشان می‌دهند این درمان تازه راهی امیدبخش برای مبارزه با سرطان‌های غدد بزاقی، به‌ویژه کارسینوم آدنوئید کیستیک دشوار، می‌گشاید.
گروهی از سرطان‌های نادر با گزینه‌های درمانی محدود
سرطان‌های غدد بزاقی از غده‌های بزاقی منشأ می‌گیرند و نسبتاً نادرند. این سرطان‌ها می‌توانند در سه جفت غده بزاقی بزرگ ناحیه سر و گردن (پاروتید، زیرآرواره‌ای و زیرزبانی) و غده‌های بزاقی کوچک گوناگون ایجاد شوند. شایع‌ترین نوع سرطان غدد بزاقی در غده پاروتید پدید می‌آید. علائم ممکن است شامل تورم یا توده در غده‌ها، درد، ضعف یا فلج صورت و گاهی دشواری بلع یا گفتار باشد. گزینه‌های درمان شامل جراحی، پرتودرمانی و در برخی موارد شیمی‌درمانی است. سیر بیماری در سرطان‌های غدد بزاقی به نوع و مرحله سرطان و وضعیت سلامت عمومی بیمار بستگی دارد. تشخیص زودهنگام برای مدیریت این سرطان‌ها اهمیت حیاتی دارد.
اهمیت MDM2 در سرطان
پروتئین MDM2 (دابل مینیوت موشی 2) در زیست‌شناسی سرطان نقش مهمی دارد و به‌ویژه به‌عنوان تنظیم‌کننده منفی پروتئین مهارکننده تومور p53 عمل می‌کند. p53 با تنظیم چرخه سلولی، ترمیم DNA آسیب‌دیده را ممکن می‌کند و مرگ برنامه‌ریزی‌شده سلول‌های غیرطبیعی را از طریق آپوپتوز تحریک می‌کند. این سازوکار در پیشگیری از سرطان نقش حیاتی دارد. MDM2 با مهار فعالیت p53، آن را از راه یوبیکوئیتیناسیون در معرض تخریب پروتئازومی قرار می‌دهد. این یعنی بیان بیش از حد یا بیش‌فعالی MDM2 می‌تواند با مهار عملکرد p53، به تقسیم کنترل‌نشده سلول‌ها و تشکیل تومور منجر شود.
وقتی نقش MDM2 در سرطان در چارچوب «14 ویژگی بنیادی سرطان» بررسی شود، به‌ویژه با ویژگی‌های زیر مرتبط است:
- گریز از مرگ سلولی: MDM2 با مهار عملکرد آپوپتوتیک p53، به سلول‌های سرطانی امکان می‌دهد از مرگ برنامه‌ریزی‌شده سلولی بگریزند.
- پیام‌رسانی تکثیری مداوم: مهار p53 می‌تواند به عبور از نقاط وارسی چرخه سلولی و تکثیر کنترل‌نشده سلول‌ها منجر شود.
- اختلال در پایداری ژنوم و ترمیم DNA: مهار توانایی p53 برای پاسخ به آسیب DNA می‌تواند به ناپایداری ژنومی و تجمع جهش‌ها منجر شود و به پیشرفت سرطان کمک کند.
اگرچه مهارکننده‌های MDM2 عواملی بالقوه مهم در درمان سرطان محسوب می‌شوند، تاکنون هیچ مهارکننده MDM2 مورد تأیید FDA (سازمان غذا و داروی آمریکا) وجود ندارد.
پژوهش کنونی
نتایج کارآزمایی فاز I/II مهارکننده تازه MDM2 با نام رمزی APG-115، یعنی آلریزومادلین نشان داده است که تک‌داروی APG-115، نرخ پاسخ کلی 13% و نرخ کنترل بیماری 94% فراهم کرده است. فعالیت ضدتوموری به‌ویژه در بیماران کارسینوم آدنوئید کیستیک آشکارتر بود و نرخ پاسخ کلی و کنترل بیماری در این گروه به‌ترتیب 16% و 96% تعیین شدند.
در سرطان‌های متاستاتیک غدد بزاقی، مدت بقای بدون پیشرفت بیماران درمان‌نشده بسیار کوتاه و میانه آن فقط 2,8 ماه است.
APG-115 یک مهارکننده MDM2 با مولکول کوچک و مصرف خوراکی است که این ظرفیت را دارد.
با توجه به این یافته‌های مهم، تصور شد APG-115 می‌تواند در بیماران سرطان غدد بزاقی فاقد جهش P53 اثربخشی مهمی از نظر بالینی داشته باشد. این فرضیه در مطالعه فاز I/II چندمرکزی و برچسب‌باز با مشارکت 31 بیمار دارای سرطان غدد بزاقی متاستاتیک قابل‌اندازه‌گیری و مقاوم به درمان‌های استاندارد آزموده شد. بیماران به مدت 2 هفته روزانه 160 mg از APG-115 دریافت کردند و سپس 1 هفته وقفه داشتند.
نتایج مطالعه به‌ویژه در بیماران دارای کارسینوم آدنوئید کیستیک امیدبخش بود. حداکثر دوز قابل‌تحمل، بدون نیاز به کاهش دوز، 160 mg تعیین شد. در چهار بیمار، همگی دارای کارسینوم آدنوئید کیستیک، پاسخ جزئی تأییدشده دیده شد. به‌طور کلی، کنترل و پایداری بیماری مشاهده شد که نشان‌دهنده نرخ بالای کنترل بیماری است. در بیش از نیمی از بیماران، کاهش بیش از 10% در اندازه تومور دیده شد و به‌عنوان نشانه اثربخشی درمان ارزیابی شد.
در ارتباط با درمان، در برخی بیماران عوارضی مانند تهوع، استفراغ و سیتوپنی دیده شد؛ با این حال درمان به‌طور کلی خوب تحمل شد. این مطالعه پایه‌ای محکم برای توسعه بیشتر APG-115 به‌عنوان گزینه درمانی بیماران سرطان غدد بزاقی دارای P53 نوع وحشی، از جمله کارسینوم آدنوئید کیستیک، فراهم کرد.
در نتیجه، یافته‌های این مطالعه جایگزینی امیدبخش در مقایسه با گزینه‌های درمانی موجود ارائه می‌کنند. در مقایسه با موفقیت‌های درمانی تاریخی، مدت‌های بقای بدون پیشرفت و نرخ‌های پاسخ به‌دست‌آمده، ظرفیت این رویکرد درمانی تازه را نشان می‌دهند. از این رو، مطالعات APG-115 را می‌توان پیشرفتی مهم در درمان سرطان غدد بزاقی دانست.
منابع
آیا این مقاله برای شما مفید بود؟
بازخورد شما به بهبود محتوای ما کمک می‌کند.
نظرهای خوانندگان
نظر خود را بنویسید
نام و دیدگاه شما فقط پس از تأیید مدیر منتشر می‌شود. نشانی ایمیل شما هرگز به بازدیدکنندگان نمایش داده نمی‌شود.
اولین نظر را شما بنویسید.