پیشرفت مهم؛ ویژگی‌های بنیادی سلول سرطان به 14 رسید
در این مقاله
"تفاوت‌های اصلی سلول سرطانی و طبیعی چیست؟" نخستین پاسخ جامع در 2000 آمد و 6 ویژگی بنیادی سرطانی شدن چندمرحله‌ای سلول طبیعی را تعریف کرد.
این 6 ویژگی، «Hallmarks of Cancer Cells» نام گرفتند. سال‌های بعد 4 ویژگی افزوده و فرایند پیچیده روشن‌تر شد. در 2022، به 10 ویژگی سرطان 4 مورد دیگر افزوده شد؛ اکنون 14 ویژگی بنیادی می‌شناسیم.
دانشمندان استقبال پرشوری کردند؛ بسیاری هیجان پذیرفته شدن حوزه پژوهششان در ویژگی‌های بنیادی زیست‌شناسی سرطان را در Twitter گفتند.
در مقاله نخستِ 2000، پیشگامان پژوهش، Robert Weinberg از مؤسسه Whitehead و مؤسسه فناوری ماساچوست و Douglas Hanahan از مؤسسه فناوری فدرال سوئد، اطلاعات روز سرطان را به‌صورت ویژگی‌های مشترک بیشتر، اگر نه همه سرطان‌ها، در چارچوبی منطقی برای خلاصه کردن پیچیدگی فوق‌العاده بیماری سازمان دادند.
Douglas Hanahan بعدها با «ویژگی‌های بنیادی سرطان» شناخته شد. این اثر نقطه عطف، پایه جامع شناخت و مطالعه زیست‌شناسی سرطان و به‌سرعت مرجعی مهم برای پژوهشگران شد. در سال‌های بعد ویژگی‌های تازه افزوده شدند.
امروزه داروهای سرطان با هدف گرفتن ویژگی‌های بنیادی آن ساخته می‌شوند.
2000؛ نخستین ویژگی‌های شناخته‌شده
در نخستین چارچوب، 6 ویژگی گزارش شد:
- خودکفایی در پیام رشد: سلول طبیعی برای تکثیر به پیام رشد خارجی وابسته است، اما سلول سرطانی این وابستگی را کم یا حذف و بیشتر پیام‌ها را خود تولید می‌کند. بعداً مشخص شد سرطان بافت پیچیده‌ای است که سلول طبیعی اطراف را از تماشاگر منفعل به همکار فعال تبدیل می‌کند تا پیام رشد لازم را فراهم کند.
- گریز از پیام مهار رشد: پیام‌های ضدتکثیر با بیرون بردن سلول از چرخه به استراحت موقت یا تمایز، تعادل بافت طبیعی را نگه می‌دارند. سلول در حال سرطانی شدن با برهم زدن کنترل چرخه، از آن‌ها می‌گریزد؛ مانند اختلال مسیر pRb و بیان بیش از حد محرک رشد c-myc.
- فعال کردن تهاجم بافتی و متاستاز: متاستاز عامل بیش از 90% مرگ سرطان است. تهاجم، استقرار و رشد در بافت دور، ویژگی بنیادی وابسته به تغییر تعامل با محیط از راه ای‌کادهرین، اینتگرین و دیگر مولکول‌های چسبندگی و تولید پروتئاز تجزیه‌کننده ماتریکس است. تهاجم یعنی گسترش تومور از محل آغاز به عمق بافت.
- آشکار کردن ظرفیت تکثیر نامحدود: رشد تومور نیازمند تکثیر بی‌پایان است. سلول طبیعی ظرفیت محدود دارد و در کشت سرانجام تقسیم را متوقف می‌کند؛ سرطان، محدودیت ناشی از کوتاه شدن تلومر را از دست داده است. برای جاودانگی و نگه داشتن طول تلومر بالاتر از آستانه ادامه تقسیم، به آنزیم تلومراز متکی است.
- برانگیختن رگ‌زایی یا آنژیوژنز: نیاز اکسیژن و غذای تومور رو به رشد بیشتر می‌شود؛ با پیام رگ‌زا باید عروق تازه بسازد. هنگام تعریف ویژگی، روشن بود تومور از «کلید رگ‌زایی» عبور می‌کند تا از ضایعه میکروسکوپی به ماکروسکوپی برسد.
- مقاومت به مرگ برنامه‌ریزی‌شده سلول: چون جاودانگی راه دیگر افزایش شمار سلول سرطانی است، آپوپتوز مانع ضدسرطان مهمی است و سرطان می‌تواند از سازوکارش بگریزد. پژوهشگران برای کشف دارو، سازوکارهای مرگ برنامه‌ریزی‌شده را به‌شدت می‌آزمایند.
2011؛ ویژگی‌های بنیادی به 10 رسیدند
Weinberg و Hanahan در 2011 پیشرفت 10 ساله حاصل از 6 ویژگی معرفی‌شده در 2000 را منتشر کردند. دو ویژگی نوظهور دیگر هم اعلام شدند:
- بازبرنامه‌ریزی سوخت‌وساز انرژی: سلول طبیعی گلوکز و اکسیژن مصرف می‌کند؛ سرطان حتی با اکسیژن می‌تواند به گلیکولیز هوازی، یعنی تولید انرژی بی‌اکسیژن، برود؛ معروف به اثر Warburg. سازوکار کم‌بازده‌تر اما سریع‌تر است و چند پیش‌ساز میانی فراهم می‌کند که سلول سرطانی برای ساخت پروتئین، DNA و چربی و پشتیبانی تکثیر سریع استفاده می‌کند.
- گریز از دستگاه ایمنی: روش‌های هوشمند گریز از ایمنی از پرگفت‌وگوترین ویژگی‌هاست. داروهایی که پنهان شدن سرطان را متوقف، یا به بیان دیگر ایمنی را علیه آن فعال می‌کنند، ایمنی‌درمانی می‌نامیم. Hanahan و Weinberg شواهد نقش مرکزی ایمنی به‌عنوان مانع تومور را بررسی کردند؛ از مطالعات رشد سریع‌تر سرطان در موش فاقد ایمنی، به‌ویژه فاقد سلول T کشنده و کمک‌کننده یا کشنده طبیعی، تا مشاهده نفوذ ایمنی بالا در تومور انسان که با پیش‌آگهی بهتر همراه است؛ این مشاهده نیز در مجموعه شواهد نقش مرکزی دستگاه ایمنی به‌عنوان مانعی برای تشکیل تومور بررسی شد.
- التهاب پشتیبان سرطانی شدن (التهاب = انفلاماسیون): در 2011 همچنین التهاب تقویت‌کننده تومور را نیز به‌عنوان ویژگی توانمندساز تازه‌ای تعریف کردند. نفوذ سلول‌های دستگاه ایمنی به تومور در گذشته نشانه واکنش دستگاه ایمنی علیه تومور به‌شمار می‌رفت؛ اما در انتشار دوم، اثر تقویت‌کننده تومورِ برخی سلول‌های التهابی روشن شد. همچنین بررسی شد که التهاب چگونه با فراهم کردن عوامل رشد، بقا و رگ‌زایی و آزاد کردن مواد شیمیایی مانند گونه‌های فعال اکسیژن، که می‌توانند در سلول‌های سرطانی مجاور جهش‌های بیشتری ایجاد کنند، بسیاری از ویژگی‌های متمایزکننده را پشتیبانی می‌کند. افزون بر این، پاراگرافی نیز به موضوعی اختصاص یافت که در دهه گذشته محور پژوهش‌های گسترده شده و نشان داده است هنگام بررسی زیست‌شناسی یک تومور، باید هم سلول‌های سرطانی و هم ریزمحیطی را که در اطراف خود تشکیل می‌دهند در نظر گرفت؛ یعنی ریزمحیط تومور (TMÇ) که یک پاراگراف نیز درباره آن در مقاله آمده بود.
- ناپایداری ژنوم و انباشت جهش: انباشته شدن آسیب‌های DNA مهم‌ترین علت سرطانی شدن است. در عین حال، از دست رفتن عملکرد آنزیم‌های دخیل در ترمیم DNA، افزایش اختلالات ساختار ژن را تقویت می‌کند.
2022؛ گسترش مرز زیست‌شناسی سرطان با ویژگی‌های تازه
پس از 10 سال، Hanahan با در نظر گرفتن پیشرفت‌های بزرگ پژوهش سرطان به کمک کلان‌داده‌ها، با تأکید دوباره بر تأثیر ویژگی‌های متمایزکننده سرطان در مفهوم‌پردازی کشف‌های تازه، و با هدف «کمک به تبدیل این پیچیدگی به علمی هرچه منطقی‌تر»، بار دیگر بر ویژگی‌های متمایزکننده سرطان تمرکز کرد. در تازه‌ترین مقاله منتشرشده، چون پژوهش‌های 10 سال گذشته اهمیت بازبرنامه‌ریزی متابولیک و گریز از تخریب به‌وسیله دستگاه ایمنی را در سرطان تا حد زیادی تأیید کرده‌اند، دو ویژگی متمایزکننده‌ای که در 2011 پدیدار شده بودند، به‌طور قطعی ویژگی‌های بنیادی شناخته شدند. افزون بر این، Hanahan ویژگی‌های بنیادی تازه‌ای را پیشنهاد می‌کند:
- انعطاف فنوتیپی و اختلال تمایز: تمایز نهایی یا انتهایی سلول‌های طبیعی با توقف دائمی تکثیر همراه است. شواهد رو به افزایش نشان می‌دهند که سلول‌های سرطانی از تمایز می‌گریزند و برای ادامه رشد، آنچه را «انعطاف‌پذیری فنوتیپی» نامیده می‌شود آزاد می‌کنند. به بیان دیگر، می‌توانند هویت خود را به حالتی تغییر دهند که تمایل بیشتری به تکثیر دارد. این فرایند می‌تواند به شکل‌های مختلف رخ دهد:
- سلول‌هایی که به تمایز کامل نزدیک می‌شوند، می‌توانند تمایز معکوس پیدا کنند.
- سلول‌های سرطانی منشأگرفته از یک سلول تمایزنیافته می‌توانند فرایند تمایز را متوقف کنند و در وضعیتی نیمه‌تمایزیافته و شبیه سلول بنیادی باقی بمانند.
- سلول‌های وابسته به یک نوع مشخص تمایز می‌توانند برنامه‌های تکوینی خود را تغییر دهند یا با تغییر تمایز، ویژگی‌هایی کسب کنند که با سلول‌های بنیادی ارتباطی ندارند.
Hanahan می‌گوید همان‌گونه که درباره دیگر ویژگی‌های متمایزکننده صدق می‌کند، انعطاف‌پذیری سلولی چیزی نیست که سلول‌های سرطانی «به‌تازگی پیدا کرده باشند»؛ بلکه تغییرات مرتبط با سرطان در سازوکارهای موجودی است که برخی سلول‌های طبیعی می‌توانند برای ترمیم و نوسازی بافت‌های طبیعی فعال کنند.
- بازبرنامه‌ریزی اپی‌ژنتیک بدون جهش: اپی‌ژنتیک به معنای فراتر از ژنتیک است و چگونگی رفتار و تنظیم ژن‌ها را بررسی می‌کند. سازوکارهای اپی‌ژنتیک تغییری در DNA و ساختار ژن ایجاد نمی‌کنند، اما تعیین می‌کنند که ژن فعال باشد یا نباشد؛ یعنی بیان ژنتیکی بدون جهش تغییر می‌کند. شناخته‌شده‌ترین تغییرات اپی‌ژنتیک، متیلاسیون DNA و اصلاح هیستون هستند. تغییرات سراسری در چشم‌انداز اپی‌ژنتیک، در واقع ویژگی مشترک بسیاری از سرطان‌ها شناخته می‌شوند. سلول‌های سرطانی می‌توانند برای پشتیبانی از رشد خود، شبکه ژنی را از طریق سازوکارهای اپی‌ژنتیک بازبرنامه‌ریزی کنند.
- میکروبیوم: بدن ما به‌وسیله طیف گسترده‌ای از میکروارگانیسم‌هایی که درون و روی آن زندگی می‌کنند، حدود 40 تریلیون سلول، کلونیزه می‌شود. نقش عمیق میکروبیوم در سلامت و بیماری انسان امروزه بهتر شناخته شده است. برای نمونه، پژوهشگران دریافته‌اند که بعضی از این میکروارگانیسم‌ها می‌توانند بر ایجاد سرطان، پیشرفت آن و پاسخ به درمان، اثرات محافظتی یا زیان‌بار داشته باشند.
- سلول‌های پیر: این مقاله تازه درباره 14 ویژگی بنیادی سرطان، بر اهمیت سلول‌های پیر به‌عنوان ابزارهایی که ریزمحیط تومور را تغذیه می‌کنند نیز تأکید کرد. نویسندگان در مقاله 2000، هنگام بررسی پیری به‌عنوان مانعی برای داروهای سرطان، به این احتمال نیندیشیده بودند که این مورد به‌جای یک سلول واقعی، توده‌ای از قطعات سلولی باشد. بیش از بیست سال بعد، نقش پیری سلولی در هم‌ایستایی بافت و سرطان به‌خوبی شناخته شده و ویژگی‌های ریخت‌شناختی و متابولیک مهم مرتبط با آن آشکار شده‌اند. پژوهش‌ها همچنین نشان داده‌اند که سلول‌های پیر چگونه در بعضی زمینه‌ها می‌توانند رشد تومور و سرطانی شدن را تقویت کنند. ازاین‌رو Hanahan پیشنهاد می‌کند که سلول‌های پیر باید به‌عنوان اجزای مهم ریزمحیط تومور گنجانده شوند.
Hanahan در سخنان پایانی خود می‌گوید با آنکه برخی ویژگی‌های متمایزکننده اکنون به‌خوبی تأیید شده‌اند، هدف از تازه‌ترین ویژگی‌هایی که به‌عنوان ویژگی‌های نوظهور افزوده شده‌اند این است که همچون «بالون‌های آزمایشی» عمل کنند؛ تا بحث را در جامعه پژوهش سرطان برانگیزند و الهام‌بخش پژوهش‌های تازه‌ای باشند که درک ما از زیست‌شناسی سرطان را همچنان بهبود می‌دهند.
به امید کشف‌های بسیار در دهه آینده…
منابع
آیا این مقاله برای شما مفید بود؟
بازخورد شما به بهبود محتوای ما کمک می‌کند.
نظرهای خوانندگان
نظر خود را بنویسید
نام و دیدگاه شما فقط پس از تأیید مدیر منتشر می‌شود. نشانی ایمیل شما هرگز به بازدیدکنندگان نمایش داده نمی‌شود.
اولین نظر را شما بنویسید.