Важное достижение: число основных признаков раковой клетки достигло 14

«Какие основные различия отличают раковые клетки от нормальных?» Первый всесторонний ответ на этот вопрос появился в 2000 году: были описаны 6 основных признаков многоэтапного превращения нормальных клеток в раковые.

Эти 6 признаков назвали «Hallmarks of Cancer Cells». В последующие годы к ним добавили ещё 4, немного прояснив сложный процесс. В 2022 году к 10 основным признакам рака добавились ещё 4. Теперь нам известны 14 основных признаков рака.

Учёные встретили новость с воодушевлением. Многие поделились в Twitter радостью от того, что их области исследований признаны среди основных особенностей биологии рака.

В первой оригинальной статье 2000 года пионеры исследований рака Robert Weinberg из Института биомедицинских исследований Whitehead и Массачусетского технологического института и Douglas Hanahan из Шведского федерального технологического института систематизировали новейшие сведения в логическую структуру основных признаков, общих для большинства, если не всех, опухолей человека, отражающую чрезвычайную сложность болезни.

Douglas Hanahan впоследствии стал именем, ассоциируемым с «Основными признаками рака». Эта работа, считающаяся поворотным моментом, создала всестороннюю основу для понимания и изучения биологии рака и быстро стала важным источником для исследователей. В следующие годы к основным признакам добавлялись новые.

Сегодня противораковые препараты разрабатывают, нацеливаясь на основные признаки рака.

2000 — первые известные основные признаки рака

В первоначальной классификации были указаны 6 основных признаков рака:

1. Самодостаточность в сигналах роста: Нормальные клетки для размножения зависят от внешних сигналов роста, тогда как раковые могут значительно уменьшать или устранять зависимость от внешних стимулов и тем самым производить большую часть сигналов роста самостоятельно. Позже также установили, что опухоли — сложные ткани: раковые клетки подчиняют окружающие нормальные клетки, заставляя их обеспечивать необходимые сигналы роста и становиться активными сообщниками, а не пассивными наблюдателями.
2. Уклонение от сигналов подавления роста: Многочисленные антипролиферативные сигналы поддерживают внутреннее равновесие нормальных тканей, выводя клетки из клеточного цикла во временный покой либо направляя их к дифференцировке. Клетки в процессе злокачественного превращения избегают этих сигналов, нарушая механизмы контроля клеточного цикла, например путь pRb, и чрезмерно экспрессируя стимуляторы роста, такие как c-myc.
3. Активация инвазии тканей и метастазирования: Метастазирование является причиной более 90% смертей от рака. Способность проникать в отдалённые ткани, закрепляться и расти там — поэтому один из основных признаков рака. Она основана на изменениях взаимодействий клеток с окружением через E-кадгерин, интегрины и другие молекулы адгезии и на продукции протеаз, разрушающих матрикс. Инвазия означает распространение опухоли из места возникновения вглубь ткани.
4. Реализация неограниченного потенциала размножения: Для роста опухоли раковые клетки должны размножаться неограниченно долго. Нормальные клетки имеют ограниченный потенциал и в культуре однажды прекращают делиться, тогда как раковые утрачивают это ограничение, управляемое укорочением теломер. Чтобы стать бессмертными и сохранять длину теломер выше критического порога, позволяющего продолжать деление, они полагаются на фермент теломеразу.
5. Стимуляция образования новых сосудов — ангиогенеза: Растущей опухолевой ткани требуется всё больше кислорода и питательных веществ. Поэтому для продолжения роста ей необходимо создавать новые сосуды с помощью проангиогенных сигналов. Когда авторы описали этот признак, уже установили, что опухоли проходят через «ангиогенный переключатель», позволяющий микроскопическим очагам вырастать в макроскопические.
6. Развитие устойчивости к программируемой гибели клеток: Поскольку бессмертие — ещё один способ продолжать увеличение числа раковых клеток, апоптоз, то есть программируемая гибель клетки, служит важным противораковым барьером. Раковые клетки могут уклоняться от механизмов апоптоза. Исследователи интенсивно изучают механизмы программируемой гибели для открытия новых препаратов.

2011 — число основных признаков рака достигло 10

В 2011 году Weinberg и Hanahan опубликовали работу о прогрессе, достигнутом за 10 лет благодаря 6 отличительным признакам, описанным в 2000 году. В ней также объявили о двух новых основных признаках:

1. Перепрограммирование энергетического обмена: Нормальные клетки используют глюкозу и кислород для производства энергии, а раковые могут переходить на аэробный гликолиз (выработку энергии без кислорода) даже в его присутствии. Это известно как эффект Warburg. Хотя механизм менее эффективен, он быстрее и даёт несколько промежуточных предшественников, используемых раковыми клетками как строительные блоки белков, ДНК и жиров для поддержки быстрого размножения.
2. Уклонение от иммунной системы: Сегодня больше всего обсуждают и изучают искусные способы, которыми раковые клетки уклоняются от иммунной системы. Препараты, не позволяющие им скрываться от иммунитета или, иначе говоря, активирующие иммунную систему против рака, называют иммунотерапией. Hanahan и Weinberg изучили данные мышиных моделей, показывающие, что при выключенном иммунитете рак растёт быстрее, особенно при отсутствии цитотоксических и вспомогательных T-клеток либо естественных киллеров, а также наблюдения опухолей человека с высокой иммунной инфильтрацией, имевших лучший прогноз. Эти данные входят в рассмотренные авторами доказательства центральной роли иммунной системы как барьера возникновения опухолей.
3. Воспаление, поддерживающее злокачественное превращение: В 2011 году авторы также описали воспаление, стимулирующее опухоль, как новый способствующий признак. Исторически инфильтрацию опухоли иммунными клетками считали признаком реакции иммунитета против неё, но во второй публикации прояснилось стимулирующее действие определённых воспалительных клеток. Было рассмотрено, как воспаление поддерживает многие признаки рака, предоставляя факторы роста, выживания и ангиогенеза и выделяя вещества вроде активных форм кислорода, способных вызывать дополнительные мутации в соседних раковых клетках. Также был включён раздел о микроокружении опухоли (TMÇ), ставшем за предыдущее десятилетие предметом обширных исследований. Они показывают, что при изучении биологии опухоли необходимо учитывать как раковые клетки, так и создаваемую ими окружающую среду.
4. Геномная нестабильность и накопление мутаций: Накопление повреждений ДНК — важнейшая причина злокачественного превращения. Одновременно утрата функций ферментов восстановления ДНК способствует нарастанию нарушений структуры генов.

2022 — границы биологии рака расширяются: новые основные признаки

Спустя 10 лет Hanahan вновь обратился к отличительным признакам рака, учитывая огромный прогресс исследований благодаря большим данным и подтверждая значение этой концепции для осмысления открытий, чтобы «помочь превратить сложность во всё более логичную науку». В последней статье два признака, предложенных в 2011 году, окончательно закреплены как основные: исследования за последние 10 лет убедительно подтвердили значение метаболического перепрограммирования и уклонения от иммунного уничтожения. Кроме того, Hanahan предлагает новые формирующиеся признаки:

1. Фенотипическая пластичность и нарушенная дифференцировка: Терминальная дифференцировка нормальных клеток связана с постоянным прекращением размножения. Всё больше данных показывает, что раковые клетки избегают дифференцировки и открывают «фенотипическую пластичность», чтобы продолжать рост. Иначе говоря, они могут менять свою идентичность в сторону большей склонности к размножению. Это происходит по-разному:
   • Клетки, приближающиеся к полной дифференцировке, могут дедифференцироваться.
   • Раковые клетки, происходящие из недифференцированной клетки, могут останавливать дифференцировку и оставаться в частично дифференцированном состоянии, подобном стволовому.
   • Клетки определённого типа дифференцировки могут менять программы развития или дифференцироваться, приобретая свойства, не связанные с исходными стволовыми клетками.

По словам Hanahan, как и другие признаки, клеточная пластичность — не то, что раковые клетки «изобрели заново», а связанные с раком изменения уже существующих механизмов, которые некоторые нормальные клетки могут активировать для восстановления и обновления тканей.

2. Немутационное эпигенетическое перепрограммирование: Эпигенетика означает «за пределами генетики» и изучает поведение и регуляцию генов. Эпигенетические механизмы не изменяют структуру ДНК и генов, но определяют активность гена: экспрессия меняется без мутации. Наиболее известны метилирование ДНК и модификация гистонов. Глобальные изменения эпигенетического ландшафта действительно признаются распространённой особенностью многих опухолей. Для поддержки своего развития раковые клетки могут перепрограммировать генные сети эпигенетическими механизмами.
3. Микробиом: Наш организм колонизирован разнообразными микроорганизмами, живущими внутри и на поверхности, — примерно 40 триллионами клеток. Сегодня лучше понятен глубокий вклад микробиома в здоровье и болезни человека. Например, исследователи обнаружили, что некоторые микроорганизмы могут оказывать защитное или вредное воздействие на развитие рака, прогрессирование и ответ на лечение.
4. Сенесцентные клетки: Новая статья о 14 основных признаках рака также подчёркивает роль стареющих клеток как источников подпитки микроокружения опухоли. В статье 2000 года авторы рассматривали старение как препятствие для противораковых препаратов, но не учитывали возможность того, что это не полноценная клетка, а скопление клеточных фрагментов. Более двадцати лет спустя роль клеточного старения в тканевом равновесии и раке хорошо известна; выявлены важные связанные с ним морфологические и метаболические особенности. Исследования также показали, как в определённых условиях стареющие клетки могут стимулировать рост опухоли и злокачественное превращение. Поэтому Hanahan предлагает включать их в число важных компонентов микроокружения опухоли.

• Связанная тема: Как стареющее микроокружение поддерживает возникновение и прогрессирование рака?

В заключение Hanahan отмечает: хотя некоторые признаки уже хорошо подтверждены, самые новые, добавленные как формирующиеся, задуманы как «пробные шары». Их цель — стимулировать дискуссию среди исследователей рака и вдохновлять новые работы, углубляющие понимание его биологии.

За новые открытия в ближайшее десятилетие…