მნიშვნელოვანი განვითარება — კიბოს უჯრედის ძირითადი მახასიათებლების რაოდენობა 14 გახდა

„რა ძირითადი განსხვავებები განასხვავებს კიბოს უჯრედებს ნორმალური უჯრედებისგან?“ — ამ კითხვაზე პირველი ამომწურავი პასუხი 2000 წელს გამოჩნდა და ნორმალური უჯრედების მრავალსაფეხურიან პროცესში კიბოდ გარდაქმნის 6 ძირითადი მახასიათებელი განისაზღვრა.

ამ 6 მახასიათებელს „Hallmarks of Cancer Cells“ ეწოდა და მომდევნო წლებში მათ კიდევ 4 ახალი მახასიათებელი დაემატა, რამაც ეს რთული პროცესი ოდნავ მეტად გაანათა. 2022 წელს კი კიბოს 10 ძირითად მახასიათებელს კიდევ 4 ახალი დაემატა. ახლა კიბოს ჩვენთვის ცნობილი 14 ძირითადი მახასიათებელი არსებობს.

მეცნიერები ამ ამბავს აღფრთოვანებით შეხვდნენ. მრავალმა მეცნიერმა Twitter-ზეც გააზიარა სიხარული იმის გამო, რომ საკუთარი სამუშაო სფერო კიბოს ბიოლოგიის ძირითად მახასიათებლებს შორის აღიარებული დაინახა.

2000 წელს გამოქვეყნებულ პირველ ორიგინალურ სტატიაში კიბოს კვლევის პიონერებმა — Whitehead-ის ბიომედიცინის კვლევის ინსტიტუტისა და მასაჩუსეტსის ტექნოლოგიური ინსტიტუტის „Robert Weinberg“-მა და შვედეთის ფედერალური ტექნოლოგიური ინსტიტუტის „Douglas Hanahan“-მა — კიბოს შესახებ უახლესი გამოქვეყნებული ცოდნა, როგორც ადამიანის კიბოების ყველასთვის თუ არა, უმეტესობისთვის საერთო ძირითადი მახასიათებლები, დაავადების უჩვეულო სირთულის შემაჯამებელ ლოგიკურ ჩარჩოში მოაწყვეს.

Douglas Hanahan მოგვიანებით „კიბოს ძირითადი მახასიათებლების“ სინონიმად ქცეული სახელი გახდა. გარდამტეხ ნაშრომად მიჩნეულმა კიბოს ძირითადი მახასიათებლების კვლევამ კიბოს ბიოლოგიის გაგებისა და შესწავლის ამომწურავი საფუძველი შექმნა და სწრაფად იქცა კიბოს მკვლევრებისთვის მნიშვნელოვან წყაროდ. მომდევნო წლებში კიბოს ძირითად მახასიათებლებს ახლები დაემატა.

დღეს კიბოს წამლები კიბოს ძირითად მახასიათებლებზე დამიზნებით იქმნება.

2000 — კიბოს პირველი ცნობილი ძირითადი მახასიათებლები

პირველ აღწერაში კიბოს 6 ძირითადი მახასიათებელი იყო წარმოდგენილი:

1. ზრდის სიგნალებში თვითკმარობა: ნორმალური უჯრედები გასამრავლებლად გარედან მიღებულ ზრდის სიგნალებზე არიან დამოკიდებული, კიბოს უჯრედებს კი გარეგან სტიმულებზე დამოკიდებულების მნიშვნელოვნად შემცირება ან მოხსნა და ამგვარად ზრდის სიგნალების უმეტესობის თავად წარმოქმნა შეუძლია. მოგვიანებით ასევე აღმოჩნდა, რომ კიბო რთული ქსოვილია, რომელშიც კიბოს უჯრედები გარშემო ნორმალურ უჯრედებს საჭირო ზრდის სიგნალების მისაწოდებლად იმორჩილებს და პასიური მაყურებლების ნაცვლად აქტიურ თანამონაწილეებად აქცევს.
2. ზრდის დამთრგუნველი სიგნალებისგან თავის დაღწევა: გამრავლების საწინააღმდეგო მრავალი სიგნალი ნორმალურ ქსოვილებში ჰომეოსტაზს ინარჩუნებს: უჯრედები უჯრედული ციკლიდან დროებით მოსვენებულ მდგომარეობაში გადაჰყავს ან დიფერენცირებას აიძულებს. კიბოდ გარდაქმნის პროცესში მყოფი უჯრედები უჯრედული ციკლის მაკონტროლებელი მექანიზმების დარღვევით ამ ანტიპროლიფერაციულ სიგნალებს თავს აღწევს — მაგალითად, pRb გზის დარღვევითა და c-myc-ის მსგავსი ზრდის მასტიმულირებელი ფაქტორების ჭარბი ექსპრესიით.
3. ქსოვილში ინვაზიისა და მეტასტაზირების გააქტიურება: მეტასტაზი კიბოსთან დაკავშირებული სიკვდილის 90%-ზე მეტის მიზეზია. შორეულ ქსოვილებში შეჭრის, დამკვიდრებისა და ზრდის უნარი ამიტომ კიბოს ერთ-ერთი ძირითადი მახასიათებელია; ის ეფუძნება კიბოს უჯრედის გარემოსთან ურთიერთქმედების ცვლილებას e-კადჰერინის, ინტეგრინებისა და სხვა ადჰეზიის/მიწებების მოლეკულების მეშვეობით და მატრიქსის დამშლელი პროტეაზების წარმოქმნას (ინვაზია ნიშნავს სიმსივნის გავრცელებას საწყისი ადგილიდან ქსოვილის სიღრმეში).
4. შეუზღუდავი გამრავლების პოტენციალის გამოვლენა: სიმსივნის ზრდისთვის კიბოს უჯრედები განუსაზღვრელად უნდა მრავლდებოდეს. ნორმალურ უჯრედებს გამრავლების შეზღუდული პოტენციალი აქვს და ლაბორატორიულ კულტურაში გარკვეულ მომენტში გაყოფას წყვეტს; კიბოს უჯრედებს კი ტელომერების შემოკლებით მართული ეს შემზღუდველი მექანიზმი დაკარგული აქვს. უკვდავების მისაღწევად კიბოს უჯრედები ტელომერების სიგრძის კრიტიკულ ზღვარზე მაღლა შესანარჩუნებლად და გაყოფის გასაგრძელებლად ტელომერაზის ფერმენტს ეყრდნობა.
5. ახალი სისხლძარღვების წარმოქმნის გამოწვევა (ანგიოგენეზი): მზარდი სიმსივნური ქსოვილის ჟანგბადისა და საკვები ნივთიერებების მოთხოვნილება იზრდება. ამიტომ ზრდის გასაგრძელებლად მან პროანგიოგენური (ახალი სისხლძარღვების წარმოქმნის გამომწვევი) სიგნალებით საკუთარი ახალი სისხლძარღვები უნდა შექმნას. როდესაც ავტორებმა ეს მახასიათებელი აღწერეს, დადგენილი იყო, რომ სიმსივნეები „ანგიოგენურ გადამრთველს“ გაივლის, რაც მათ მიკროსკოპული დაზიანებიდან მაკროსკოპულ დაზიანებამდე გაზრდის საშუალებას აძლევს.
6. დაპროგრამებული უჯრედული სიკვდილის მიმართ რეზისტენტობის განვითარება: რადგან უკვდავება კიბოს უჯრედების რაოდენობის ზრდის გაგრძელების კიდევ ერთი გზაა, აპოპტოზი (დაპროგრამებული უჯრედული სიკვდილი) მნიშვნელოვანი კიბოს საწინააღმდეგო ბარიერია, კიბოს უჯრედებს კი აპოპტოზის მექანიზმებისგან თავის დაღწევა შეუძლია. კიბოს მკვლევრები ახალი წამლების აღმოჩენისთვის დაპროგრამებული უჯრედული სიკვდილის მექანიზმებს ინტენსიურად ცდიან.

2011 — კიბოს ძირითადი მახასიათებლების რაოდენობა 10-მდე გაიზარდა

2011 წელს Weinberg-მა და Hanahan-მა გამოაქვეყნეს ნაშრომი 2000 წელს აღწერილი კიბოს 6 განმასხვავებელი მახასიათებლის წყალობით 10 წლის განმავლობაში მიღწეული პროგრესის შესახებ. ამ პუბლიკაციაში კიბოს ორი ახალი გამოვლენილი ძირითადი მახასიათებელიც წარმოადგინეს:

1. ენერგეტიკული მეტაბოლიზმის გადაპროგრამება: ნორმალური უჯრედები ენერგიის წარმოსაქმნელად გლუკოზასა და ჟანგბადს იყენებს, კიბოს უჯრედებს კი ჟანგბადის არსებობის პირობებშიც აერობულ გლიკოლიზზე (ჟანგბადის გარეშე ენერგიის წარმოქმნაზე) გადასვლა შეუძლია; ეს ვარბურგის ეფექტის სახელითაა ცნობილი. მიუხედავად იმისა, რომ ეს მექანიზმი ნაკლებად ეფექტიანია, ის უფრო სწრაფია და რამდენიმე შუალედური წინამორბედიდან მომდინარეობს, რომლებსაც კიბოს უჯრედები სწრაფი გამრავლების მხარდასაჭერად ცილების, დნმ-ისა და ცხიმების შესაქმნელ სამშენებლო მასალად იყენებს.
2. იმუნური სისტემისგან თავის დაღწევა: დღეს კიბოს უჯრედის ყველაზე განხილული და შესწავლილი მახასიათებელი იმუნური სისტემისგან თავის დასაღწევად ოსტატურად გამოყენებული მეთოდებია. წამლებს, რომლებიც კიბოს უჯრედებს იმუნური სისტემისგან დამალვაში ხელს უშლის ან, სხვაგვარად რომ ვთქვათ, იმუნურ სისტემას კიბოს წინააღმდეგ ააქტიურებს, იმუნოთერაპიას ვუწოდებთ. Hanahan-მა და Weinberg-მა განიხილეს იმუნიტეტის გარეშე დარჩენილი თაგვების მოდელებზე ჩატარებული კვლევები, რომლებშიც კიბო უფრო სწრაფად იზრდებოდა — განსაკუთრებით ციტოტოქსიკური და დამხმარე T უჯრედების ან ბუნებრივი მკვლელი უჯრედების არქონისას — და მაღალი იმუნური ინფილტრაციის მქონე ადამიანის სიმსივნეების უკეთესი მიმდინარეობის შესახებ დაკვირვებები; ეს მტკიცებულებები მხარს უჭერს იმუნური სისტემის ცენტრალურ როლს სიმსივნის წარმოქმნის ბარიერად.
3. კიბოდ გარდაქმნის ხელშემწყობი ანთება (ანთება = ინფლამაცია): 2011 წელს ასევე სიმსივნის ხელშემწყობი ანთება ახალ ხელშემწყობ მახასიათებლად განსაზღვრეს. იმუნური სისტემის უჯრედების სიმსივნეში ინფილტრაცია ისტორიულად იმუნური სისტემის სიმსივნისადმი რეაქციის ნიშნად ითვლებოდა, მეორე პუბლიკაციაში კი გარკვეული ანთებითი უჯრედების სიმსივნის ხელშემწყობი ეფექტი ნათელი გახდა. ასევე შეისწავლეს, როგორ უჭერს ანთება მრავალ განმასხვავებელ მახასიათებელს მხარს ზრდის, გადარჩენისა და პროანგიოგენური ფაქტორების მიწოდებით და ისეთი ქიმიური ნივთიერებების გამოყოფით, როგორიცაა ჟანგბადის რეაქტიული ფორმები, რომლებსაც ახლომდებარე კიბოს უჯრედებში დამატებითი მუტაციების გამოწვევა შეუძლია. გარდა ამისა, ბოლო ათწლეულში ფართო კვლევის საგნად ქცეულ საკითხს, რომელმაც აჩვენა, რომ სიმსივნის ბიოლოგიის შესწავლისას კიბოს უჯრედებიც და მათ გარშემო შექმნილი მიკროგარემოც უნდა გავითვალისწინოთ — სიმსივნის მიკროგარემოზე (TMÇ) — დამატებითი აბზაციც დაეთმო.
4. გენომური არასტაბილურობა და დაგროვილი მუტაციები: დნმ-ის დაზიანებების დაგროვება კიბოდ გარდაქმნის უმნიშვნელოვანესი მიზეზია. ამავე დროს, დნმ-ის აღდგენაში მონაწილე ფერმენტების ფუნქციების დაკარგვა გენების სტრუქტურის დარღვევების მატებას უწყობს ხელს.

2022 — კიბოს ბიოლოგიის საზღვრები ფართოვდება: ახალი ძირითადი მახასიათებლები

10 წლის შემდეგ Hanahan-მა, დიდი მონაცემებით კიბოს კვლევაში მიღწეული მნიშვნელოვანი პროგრესის გათვალისწინებით, ახალი აღმოჩენების კონცეპტუალიზაციაში კიბოს განმასხვავებელი მახასიათებლების გავლენის ხელახალი დადასტურებითა და „ამ სირთულის უფრო ლოგიკურ მეცნიერებად ქცევაში დახმარების“ მიზნით, კიდევ ერთხელ გაამახვილა ყურადღება კიბოს განმასხვავებელ მახასიათებლებზე. ბოლო სტატიაში, რადგან ბოლო 10 წლის კვლევებმა მეტაბოლური გადაპროგრამებისა და იმუნური განადგურებისგან თავის დაღწევის მნიშვნელობა დიდწილად დაადასტურა, 2011 წელს ახლად გამოვლენილი ორი განმასხვავებელი მახასიათებელი მყარად დამკვიდრდა ძირითად მახასიათებლებად. გარდა ამისა, Hanahan ახალ ძირითად მახასიათებლებს გვთავაზობს:

1. ფენოტიპური პლასტიკურობა და დარღვეული დიფერენცირება: ნორმალური უჯრედების ტერმინალური/საბოლოო დიფერენცირება გამრავლების მუდმივ შეწყვეტას უკავშირდება; მზარდი მტკიცებულებები კი აჩვენებს, რომ კიბოს უჯრედები დიფერენცირებას თავს აღწევს და ზრდის გასაგრძელებლად „ფენოტიპურ პლასტიკურობად“ ცნობილ შესაძლებლობას ააქტიურებს. სხვა სიტყვებით, მათ საკუთარი იდენტობის გამრავლებისადმი მეტად მიდრეკილ ფორმად შეცვლა შეუძლია. ეს სხვადასხვა გზით ხდება:
   • სრული დიფერენცირებისკენ მიმავალ უჯრედებს შეიძლება უკუდიფერენცირება განუვითარდეს.
   • არადიფერენცირებული უჯრედიდან წარმოშობილ კიბოს უჯრედებს შეუძლია დიფერენცირების პროცესის შეჩერება და ნაწილობრივ დიფერენცირებულ, ღეროვანი უჯრედის მსგავს მდგომარეობაში დარჩენა.
   • კონკრეტული ტიპის დიფერენცირებისკენ მიმართული უჯრედები შეიძლება განვითარების პროგრამებს ცვლიდეს ან დიფერენცირებით ღეროვან უჯრედებთან დაუკავშირებელ თვისებებს იძენდეს.

Hanahan-ის თქმით, ისევე როგორც სხვა განმასხვავებელი მახასიათებლები, უჯრედული პლასტიკურობაც კიბოს უჯრედების „ახლად აღმოჩენილი რამ“ კი არ არის, არამედ კიბოსთან დაკავშირებული ცვლილებებია უკვე არსებულ მექანიზმებში, რომელთა გააქტიურებაც ზოგიერთ ნორმალურ უჯრედს ნორმალური ქსოვილების აღსადგენად და გასაახლებლად შეუძლია.

2. არამუტაციური ეპიგენეტიკური გადაპროგრამება: ეპიგენეტიკა ნიშნავს გენეტიკის მიღმა არსებულს და შეისწავლის, როგორ იქცევა და რეგულირდება გენები. ეპიგენეტიკური მექანიზმები დნმ-ისა და გენების სტრუქტურას არ ცვლის, მაგრამ განსაზღვრავს, იქნება თუ არა გენი აქტიური; ანუ გენების ექსპრესია მუტაციის გარეშე იცვლება. ეპიგენეტიკური ცვლილებების ყველაზე ცნობილი ფორმებია დნმ-ის მეთილაცია და ჰისტონის მოდიფიკაცია. ეპიგენეტიკური ლანდშაფტის გლობალური ცვლილებები მართლაც მრავალი კიბოს გავრცელებულ მახასიათებლად მიიჩნევა. კიბოს უჯრედებს საკუთარი განვითარების მხარდასაჭერად ეპიგენეტიკური მექანიზმებით გენური ქსელის გადაპროგრამება შეუძლია.
3. მიკრობიომი: ჩვენს სხეულში და ზედაპირზე ცხოვრობს და მას ასახლებს მრავალფეროვანი მიკროორგანიზმი — დაახლოებით 40 ტრილიონი უჯრედი. მიკრობიომის ღრმა წვლილი ადამიანის ჯანმრთელობასა და დაავადებაში დღეს უკეთ გვესმის. მაგალითად, მკვლევრებმა აღმოაჩინეს, რომ ზოგიერთ ამ მიკროორგანიზმს კიბოს განვითარებაზე, პროგრესირებასა და მკურნალობაზე პასუხზე დამცავი ან საზიანო გავლენა შეიძლება ჰქონდეს.
4. დაბერებული უჯრედები: კიბოს 14 ძირითადი მახასიათებლის შესახებ ამ ახალ სტატიაში ხაზგასმულია დაბერებული უჯრედების მნიშვნელობაც, როგორც სიმსივნის მიკროგარემოს მკვებავი საშუალებებისა. 2000 წლის სტატიაში ავტორები დაბერებას კიბოს წამლების დაბრკოლებად განიხილავდნენ და არ უფიქრიათ შესაძლებლობაზე, რომ ეს ნამდვილი უჯრედის ნაცვლად უჯრედის ნაწილაკების გროვა ყოფილიყო. ოც წელზე მეტი ხნის შემდეგ უჯრედული დაბერების როლი ქსოვილის ჰომეოსტაზსა და კიბოში კარგად არის ცნობილი და მასთან დაკავშირებული მნიშვნელოვანი მორფოლოგიური და მეტაბოლური მახასიათებლები გამოვლენილია. კვლევებმა ასევე აჩვენა, როგორ შეუძლია გარკვეულ კონტექსტებში დაბერებულ უჯრედებს სიმსივნის განვითარებისა და კიბოდ გარდაქმნის ხელშეწყობა. ამიტომ Hanahan მიიჩნევს, რომ დაბერებული უჯრედები სიმსივნის მიკროგარემოს მნიშვნელოვან კომპონენტებად უნდა ჩაითვალოს.

• დაკავშირებული თემა: როგორ უწყობს დაბერებული მიკროგარემო ხელს კიბოს წარმოქმნასა და პროგრესირებას?

დასასრულს Hanahan აღნიშნავს: მიუხედავად იმისა, რომ ზოგიერთი განმასხვავებელი მახასიათებელი უკვე კარგად არის დადასტურებული, ახლად წარმოქმნილ მახასიათებლებად დამატებული უახლესი თვისებები მან „საცდელ ბუშტებად“ მოიაზრა, რათა კიბოს მკვლევართა საზოგადოებაში დისკუსია წაეხალისებინა და შთაეგონებინა ახალი კვლევები, რომლებიც კიბოს ბიოლოგიის ჩვენს გაგებას გააუმჯობესებს.

კიდევ მრავალი ახალი აღმოჩენისკენ მომდევნო ათწლეულში…