Wichtige Entwicklung – Die Zahl der grundlegenden Merkmale von Krebszellen steigt auf 14

„Welche grundlegenden Unterschiede bestehen zwischen Krebszellen und normalen Zellen?“ wurde erstmals im Jahr 2000 umfassend beantwortet. Dabei wurden 6 grundlegende Merkmale beschrieben, durch die sich normale Zellen in einem mehrstufigen Prozess zu Krebszellen entwickeln.

Diese 6 Merkmale wurden „Hallmarks of Cancer Cells“ genannt. In den folgenden Jahren kamen 4 weitere Merkmale hinzu und machten den komplexen Prozess etwas verständlicher. 2022 wurden den 10 grundlegenden Krebsmerkmalen nochmals 4 hinzugefügt. Damit kennen wir inzwischen 14 grundlegende Merkmale von Krebs.

Die Wissenschaft nahm diese Nachricht begeistert auf. Viele Forschende teilten auf Twitter ihre Freude darüber, dass ihr eigenes Forschungsgebiet zu den grundlegenden Merkmalen der Krebsbiologie gezählt wurde.

Im ersten Originalartikel aus dem Jahr 2000 ordneten die Krebsforschungspioniere „Robert Weinberg“ vom Whitehead Institute for Biomedical Research und dem Massachusetts Institute of Technology sowie „Douglas Hanahan“ von der Schwedischen Föderalen Technischen Hochschule die neuesten Erkenntnisse über Krebs als grundlegende, von den meisten, wenn nicht allen menschlichen Krebsarten geteilte Merkmale in einen logischen Rahmen ein, der die außergewöhnliche Komplexität der Erkrankung zusammenfasste.

Douglas Hanahan wurde später zum Namen, der mit den „Hallmarks of Cancer“ verbunden wurde. Die als Meilenstein geltende Arbeit lieferte eine umfassende Grundlage zum Verständnis und zur Untersuchung der Krebsbiologie und wurde rasch zu einer wichtigen Quelle für die Krebsforschung. In den folgenden Jahren kamen weitere grundlegende Merkmale hinzu.

Heute werden Krebsmedikamente gezielt gegen die grundlegenden Merkmale von Krebs entwickelt.

2000 – Die ersten bekannten grundlegenden Merkmale von Krebs

In der ersten Zusammenstellung wurden 6 grundlegende Merkmale von Krebs beschrieben:

1. Selbstversorgung mit Wachstumssignalen: Während normale Zellen für ihre Vermehrung auf äußere Wachstumssignale angewiesen sind, können Krebszellen ihre Abhängigkeit von äußeren Reizen stark verringern oder aufheben und so die meisten Wachstumssignale selbst erzeugen. Später stellte sich außerdem heraus, dass Tumoren komplexe Gewebe sind, in denen Krebszellen die umgebenden normalen Zellen dazu bringen, benötigte Wachstumssignale bereitzustellen und als aktive Mitwirkende statt als passive Zuschauer zu dienen.
2. Umgehung wachstumshemmender Signale: Vielfältige Signale gegen Zellvermehrung erhalten das Gleichgewicht normaler Gewebe, indem sie Zellen aus dem Zellzyklus in einen vorübergehenden Ruhezustand oder in die Differenzierung versetzen. Zellen auf dem Weg zur Krebsentstehung umgehen diese Signale, indem sie Kontrollmechanismen des Zellzyklus außer Kraft setzen — etwa durch Störung des pRb-Signalwegs und Überexpression wachstumsfördernder Faktoren wie c-myc.
3. Aktivierung von Gewebeinvasion und Metastasierung: Metastasierung ist für mehr als 90% der krebsbedingten Todesfälle verantwortlich. Die Fähigkeit, entfernte Gewebe zu befallen, sich dort anzusiedeln und zu wachsen, ist daher ein grundlegendes Krebsmerkmal. Sie beruht auf veränderten Wechselwirkungen der Krebszelle mit ihrer Umgebung über E-Cadherin, Integrine und andere Adhäsionsmoleküle sowie auf der Produktion matrixabbauender Proteasen (Invasion bezeichnet das Eindringen des Tumors vom Ursprungsort in tiefere Gewebeschichten).
4. Freisetzung eines unbegrenzten Vermehrungspotenzials: Damit ein Tumor wächst, müssen sich Krebszellen unbegrenzt vermehren. Während normale Zellen nur ein begrenztes Vermehrungspotenzial besitzen und in Laborkulturen irgendwann aufhören, sich zu teilen, haben Krebszellen diesen durch Telomerverkürzung gesteuerten Begrenzungsmechanismus verloren. Um unsterblich zu werden und die Länge ihrer Telomere oberhalb einer kritischen Schwelle für weitere Teilungen zu halten, sind Krebszellen auf das Enzym Telomerase angewiesen.
5. Auslösung neuer Blutgefäßbildung (Angiogenese): Mit wachsendem Tumorgewebe steigt der Bedarf an Sauerstoff und Nährstoffen. Für weiteres Wachstum müssen Tumoren daher durch proangiogene Signale neue Blutgefäße für sich bilden. Bei der Beschreibung dieses Merkmals war bereits erkannt worden, dass Tumoren einen „angiogenen Schalter“ durchlaufen, der das Wachstum von mikroskopischen zu makroskopischen Läsionen ermöglicht.
6. Entwicklung einer Resistenz gegen den programmierten Zelltod: Da Unsterblichkeit eine weitere Möglichkeit ist, die Zahl der Krebszellen zu erhöhen, bildet die Apoptose (der programmierte Zelltod) eine wichtige Krebsbarriere, deren Mechanismen Krebszellen entgehen können. In der Krebsforschung werden Mechanismen des programmierten Zelltods intensiv für die Entwicklung neuer Medikamente untersucht.

2011 – Die grundlegenden Merkmale von Krebs nehmen auf 10 zu

2011 veröffentlichten Weinberg und Hanahan eine Arbeit über die Fortschritte, die in 10 Jahren mithilfe der im Jahr 2000 beschriebenen 6 unterscheidenden Krebsmerkmale erzielt worden waren. Darin stellten sie außerdem zwei neu aufkommende grundlegende Merkmale vor:

1. Umprogrammierung des Energiestoffwechsels: Während normale Zellen Glukose und Sauerstoff zur Energiegewinnung nutzen, können Krebszellen selbst bei vorhandenem Sauerstoff zur aeroben Glykolyse (Energiegewinnung ohne Sauerstoff) wechseln. Dies ist als Warburg-Effekt bekannt. Dieser Mechanismus ist zwar weniger effizient, aber schneller und liefert mehrere Zwischenprodukte, die Krebszellen als Bausteine für Proteine, DNA und Fette nutzen, um ihre rasche Vermehrung zu unterstützen.
2. Entkommen vor dem Immunsystem: Zu den heute am stärksten diskutierten und untersuchten Eigenschaften der Krebszelle gehören ihre ausgeklügelten Methoden, dem Immunsystem zu entgehen. Medikamente, die das Verstecken der Krebszellen verhindern oder umgekehrt das Immunsystem gegen Krebs aktivieren, bezeichnen wir als Immuntherapie. Hanahan und Weinberg betrachteten Studien an Mausmodellen, in denen Krebs bei Mäusen mit ausgeschaltetem Immunsystem schneller wuchs — insbesondere beim Fehlen zytotoxischer und Helfer-T-Zellen oder natürlicher Killerzellen — sowie Beobachtungen an menschlichen Tumoren mit starker Immunzellinfiltration, die einen günstigeren Krankheitsverlauf zeigten. Diese Befunde stützten die zentrale Rolle des Immunsystems als Barriere gegen die Tumorentstehung.
3. Entzündung, die die Krebsentstehung unterstützt (Inflammation): 2011 beschrieben sie auch tumorfördernde Entzündung als neues ermöglichendes Merkmal. Das Eindringen von Immunzellen in den Tumor galt historisch als Zeichen einer Abwehrreaktion; in der zweiten Veröffentlichung wurde jedoch die tumorfördernde Wirkung bestimmter Entzündungszellen deutlich. Untersucht wurde auch, wie Entzündung zahlreiche Krebsmerkmale unterstützt: durch Bereitstellung von Wachstums-, Überlebens- und proangiogenen Faktoren sowie durch Freisetzung von Stoffen wie reaktiven Sauerstoffspezies, die zusätzliche Mutationen in benachbarten Krebszellen auslösen können. Zudem enthielt der Artikel einen Absatz über die Tumormikroumgebung (TMÇ). Sie wurde im vergangenen Jahrzehnt intensiv erforscht. Die Ergebnisse zeigten, dass bei der Untersuchung der Tumorbiologie sowohl die Krebszellen als auch die von ihnen geschaffene Mikroumgebung berücksichtigt werden müssen.
4. Genomische Instabilität und Anhäufung von Mutationen: Die Anhäufung von DNA-Schäden ist die wichtigste Ursache der Krebsentstehung. Zugleich begünstigt ein Funktionsverlust von Enzymen der DNA-Reparatur die Zunahme von Veränderungen der Genstruktur.

2022 – Die Grenzen der Krebsbiologie erweitern sich: neue grundlegende Merkmale

10 Jahre später widmete sich Hanahan erneut den unterscheidenden Krebsmerkmalen. Er berücksichtigte die großen, durch umfangreiche Daten erzielten Fortschritte, bekräftigte deren Einfluss auf die konzeptionelle Einordnung neuer Entdeckungen und wollte helfen, „aus dieser Komplexität eine zunehmend logische Wissenschaft zu machen“. Da die Forschung der letzten 10 Jahre die Bedeutung der metabolischen Umprogrammierung und des Entkommens vor der Zerstörung durch das Immunsystem weitgehend bestätigt hatte, wurden die 2011 neu aufkommenden beiden Merkmale in der jüngsten Veröffentlichung fest als grundlegende Merkmale eingestuft. Zusätzlich schlägt Hanahan neue aufkommende Merkmale vor:

1. Phänotypische Plastizität und gestörte Differenzierung: Die terminale Differenzierung normaler Zellen geht mit einem dauerhaften Ende der Vermehrung einher. Zunehmende Belege zeigen, dass Krebszellen der Differenzierung entgehen und zum weiteren Wachstum die sogenannte „phänotypische Plastizität“ freisetzen. Anders gesagt können sie ihre Identität in eine vermehrungsfreudigere Form ändern. Dies kann auf verschiedene Weise geschehen:
   • Zellen, die sich der vollständigen Differenzierung nähern, können sich zurückdifferenzieren.
   • Krebszellen, die aus einer undifferenzierten Zelle hervorgegangen sind, können den Differenzierungsprozess anhalten und in einem teilweise differenzierten, stammzellähnlichen Zustand verbleiben.
   • Auf einen bestimmten Differenzierungstyp festgelegte Zellen können ihr Entwicklungsprogramm ändern oder durch Differenzierung Eigenschaften annehmen, die nicht mit ihren Stammzellen verbunden sind.

Hanahan erklärt, dass zelluläre Plastizität, wie andere unterscheidende Merkmale, keine „neue Erfindung“ von Krebszellen ist. Vielmehr handelt es sich um krebsbedingte Veränderungen vorhandener Mechanismen, die manche normalen Zellen zur Reparatur und Erneuerung normalen Gewebes aktivieren können.

2. Epigenetische Umprogrammierung ohne Mutationen: Epigenetik bedeutet jenseits der Genetik und untersucht das Verhalten und die Regulation von Genen. Epigenetische Mechanismen verändern weder die DNA noch die Genstruktur, bestimmen aber, ob ein Gen aktiv ist; die Genexpression ändert sich somit ohne Mutation. Am bekanntesten sind DNA-Methylierung und Histonmodifikation. Globale Veränderungen der epigenetischen Landschaft gelten tatsächlich als verbreitetes Merkmal vieler Krebsarten. Krebszellen können ihr Gennetz über epigenetische Mechanismen umprogrammieren, um ihre Entwicklung zu fördern.
3. Mikrobiom: Unser Körper wird von vielfältigen Mikroorganismen besiedelt, die in und auf uns leben — ungefähr 40 Billionen Zellen. Die tiefgreifenden Beiträge des Mikrobioms zu Gesundheit und Krankheit werden heute besser verstanden. So fand die Forschung, dass einige dieser Mikroorganismen schützende oder schädliche Wirkungen auf Krebsentstehung, Fortschreiten und Therapieansprechen haben können.
4. Gealterte Zellen: Der neue Artikel über die 14 grundlegenden Krebsmerkmale betont auch die Bedeutung gealterter Zellen als Unterstützer der Tumormikroumgebung. Im Artikel von 2000 betrachteten die Autoren Alterung als Hindernis für Krebsmedikamente, zogen aber nicht in Betracht, dass es sich statt um eine echte Zelle um einen Haufen Zellfragmente handeln könnte. Mehr als zwanzig Jahre später ist die Rolle zellulärer Seneszenz im Gewebegleichgewicht und bei Krebs gut bekannt; wichtige morphologische und metabolische Merkmale wurden aufgeklärt. Untersuchungen zeigten auch, wie gealterte Zellen unter bestimmten Umständen die Tumorentwicklung und Krebsentstehung fördern können. Daher schlägt Hanahan vor, sie als wichtige Bestandteile der Tumormikroumgebung einzubeziehen.

• Verwandtes Thema: Wie fördert eine alternde Mikroumgebung die Entstehung und das Fortschreiten von Krebs?

Abschließend erläutert Hanahan, dass einige Merkmale inzwischen gut bestätigt sind, die jüngsten neu aufkommenden Merkmale aber als „Versuchsballons“ dienen sollen: Sie sollen die Diskussion in der Krebsforschung anregen und neue Untersuchungen inspirieren, die das Verständnis der Krebsbiologie weiter verbessern.

Auf viele weitere Entdeckungen im kommenden Jahrzehnt …