Der erstaunliche Energiestoffwechsel der Krebszelle

Krebszellen sind abnorme Zellen, die sich fortwährend teilen und vermehren können. Diese durch unbegrenzte Proliferation (Teilung), Transformation (Umwandlung) und Migration (Wanderung) gekennzeichneten Zellen gewinnen die benötigte Energie über ungewöhnliche, unterschiedliche Stoffwechselwege, um diese Bedürfnisse zu decken. Das eigentliche Ziel vieler karzinogener Signalwege ist die Kontrolle der 3 zentralen Stoffwechselwege: des Glukose-, Lipid- und Aminosäurestoffwechsels.

Abbildung 1: Eines der 10 grundlegenden Merkmale von Krebs ist auch die Neuausrichtung der zellulären Energie zu seinem eigenen Vorteil. Nachfolgend sind die 10 grundlegenden Merkmale von Krebs und die jeweils dagegen entwickelten Arten von Krebsmedikamenten dargestellt:

4 wichtige Begriffe zum Verständnis des Krebsstoffwechsels

Warburg-Effekt

Der erstmals von Otto Heinrich Warburg, dem Träger des Nobelpreises für Physiologie oder Medizin von 1931, beschriebene Warburg-Effekt bezeichnet die Entscheidung von Tumorzellen für die Milchsäuregärung anstelle des Zitronensäurezyklus und der oxidativen Phosphorylierung (aerobe Atmung), die bei normalen Zellen auf die Glykolyse folgen. Obwohl dieser auch als anaerobe (sauerstofffreie) Atmung bezeichnete Vorgang für die Energiegewinnung wesentlich ineffizienter ist, bietet er Tumorzellen Vorteile: Er ermöglicht die Bildung von Nebenmetaboliten, die die Zellvermehrung unterstützen, und verhindert die Entstehung freier Sauerstoffradikale, die bei hoher Aktivität die Zelle schädigen könnten.

Abbildung 2: Krebszellen nutzen Glukose intensiv im Pentosephosphatweg und in der Milchsäuregärung. Sie verarbeiten Glukose also auf einfache Weise und erzeugen geringe Mengen ATP (Energie), ohne viel Sauerstoff zu benötigen. Krebszellen neigen dazu, Glukose nicht in den unten beschriebenen Krebs-Zyklus einzuschleusen. Dagegen können sie mehr Glukose aus dem Blut aufnehmen. Einer der Gründe für die Umleitung von Glukose in den Pentosephosphatweg ist die Herstellung des Ribosezuckers, der für die Synthese von Purin- und Pyrimidinnukleinsäuren benötigt wird. Die Nukleinsäuresynthese ist für diese sich ständig teilenden Krebszellen unverzichtbar. Ein anderer Weg, die Milchsäuregärung, erfüllt eine andere Funktion. Krebszellen geben die dabei gebildete Milchsäure in den intrazellulären Raum ab, schädigen dadurch die umliegenden normalen Zellen und erlangen so Funktionen wie Invasion (Eindringen in umliegendes Gewebe) und Metastasierung (Eindringen in entferntes Gewebe). Außerdem wandeln diese Zellen Aminosäuren im Krebs-Zyklus in Acet-CoA um und verwenden Acetyl-CoA für die Fettsäuresynthese, die für Zellwachstum und Zellteilung erforderlich ist.

Neue Untersuchungen zeigten, dass Tumorzellen diesen Effekt durch das Enzym 6-Phosphofrukto-2-Kinase/Fruktose-2,6-Bisphosphatase 4 (PFKFB4) erzielen: Es aktiviert die Glykolyse, erhöht die Transkriptionsaktivität des Steroidrezeptor-Koaktivators-3 (SRC-3) und lenkt Glukose in den Pentosephosphatweg. Dies erklärt, warum diese Tumorzellen keinen aktiven mitochondrialen Stoffwechsel zeigen. Der hohe Glukoseverbrauch der Tumorzellen macht diesen Stoffwechselweg zu einem vielversprechenden klinischen Therapieziel.

Krebszellen verfügen über mehrere metabolische Signalwege. Dazu gehört auch, Glukose wieder der aeroben Atmung zuzuführen und die oxidative Phosphorylierung in der Mikroumgebung fortzusetzen. Die regulatorischen Veränderungen der Stoffwechselwege durch Krebszellen reichen über den Warburg-Effekt hinaus. Die Erforschung des Tumorstoffwechsels ist unerlässlich, um die bei klinischen Eingriffen eingesetzten Substanzen besser zu verstehen.

Krebs-Zyklus

Der vom Träger des Nobelpreises für Physiologie oder Medizin von 1953, Hans Krebs, entdeckte Krebs-Zyklus wird auch TCA-Zyklus genannt. Dabei schleusen unsere Zellen Pyruvat, das Endprodukt der Glykolyse, im Mitochondrium durch den Zyklus, um NADH und FADH2 zu bilden. Natürlich verwenden unsere Zellen auf diesem Weg nicht nur Glukose. Sie bauen auch Fette und Aminosäuren ab und führen sie über verschiedene Schritte in den Zyklus ein. Die so gebildeten NADH- und FADH2-Moleküle durchlaufen anschließend die Elektronentransportkette, wodurch ATP-Moleküle entstehen. Dies nennen wir oxidative Phosphorylierung.

Dieser Zyklus, dessen Zweck auf den ersten Blick nur die ATP-Produktion zu sein scheint, hat viele weitere Aufgaben im Zellstoffwechsel. Dazu gehören die Förderung des Zelltods durch Freisetzung von Cytochrom C, die Auslösung einer aktiven Immunantwort durch Freisetzung mitochondrialer DNA, die Aktivierung von Transkriptionsfaktoren durch Bildung freier Sauerstoffradikale und die Steuerung zellulärer Signalwege durch Zwischenmetaboliten des Krebs-Zyklus. Daher kann der Krebs-Zyklus nicht ausschließlich mit der Energieproduktion verbunden werden.

Abbildung 3: Die Metaboliten des Krebs-Zyklus haben sehr wichtige und unterschiedliche Wirkungen in Physiologie und Pathologie. Acetyl-CoA, Itaconat, Succinat, Fumarat und L-2-Hydroxyglutarat können sowohl die Antwort des angeborenen Immunsystems als auch des erworbenen Immunsystems verändern. Funktionen wie die Bildung neuer Lymphgefäße und die Aufrechterhaltung der Pluripotenz von Stammzellen stehen jeweils mit Acetyl-CoA beziehungsweise α-Ketoglutarat in Verbindung. Succinat, Fumarat und L-2-Hydroxyglutarat gehören zu den Tumormetaboliten, die die Tumorentstehung fördern. Darüber hinaus wirkt Succinat bei Kälteexposition als systemisches Signal zur Regulation der Wärmeproduktion.

Wie oben erwähnt, neigen Tumorzellen aufgrund des Warburg-Effekts dazu, den Krebs-Zyklus zu umgehen. Bei manchen Tumorarten sehen wir jedoch, dass Zellen in der Mikroumgebung diesen Zyklus fortsetzen. Dies liegt daran, dass sie Metaboliten des Krebs-Zyklus verwenden, um die für Teilung und Wachstum erforderlichen Signalwege zu aktivieren.

Neuere Untersuchungen haben gezeigt, dass Dichloracetat die mitochondriale Oxidation stimuliert, den Warburg-Effekt verringert und in den Tumorstoffwechsel eingreift. Dies ist eine vielversprechende Entwicklung für die Therapie in der metabolischen Onkologie.

Phosphorylierung

Phosphorylierung ist eine Reaktion, bei der eine Phosphorgruppe an chemische Moleküle angefügt wird. Der Organismus nutzt diese Reaktion, um Moleküle zu aktivieren oder stillzulegen. Die im normalen Zellstoffwechsel aktiv genutzte Phosphorylierung spielt auch im Krebsstoffwechsel eine wichtige Rolle. In-vitro-Versuche an Gebärmutterhalskrebszellen zeigten, dass phosphorylierte Glukose-6-phosphat-Dehydrogenase (G6PD) den Pentosephosphatweg aktiv hält und die Synthese von Makromolekülen aufrechterhält. Bei Brustkrebs wurde beobachtet, dass die AMP-aktivierte Proteinkinase (AMPK) PFKFB4 durch Phosphorylierung aktiviert und die Zelle anstelle der oxidativen Atmung zur Glykolyse führt.

Hypoxie

Tumorzellen lenken Glukose unabhängig davon, ob Sauerstoff vorhanden ist, in den anaeroben Weg der Milchsäuregärung. Dies wurde oben bereits unter dem Begriff Warburg-Effekt beschrieben. Unter hypoxischen Bedingungen, also bei geringer Sauerstoffverfügbarkeit, verstärken jedoch bestimmte Enzyme diesen Effekt. Hypoxie-induzierter Faktor 1α (HIF-1α) ist ein Transkriptionsfaktor, durch den die Synthese von Molekülen wie Glukosetransporter 1 (GLUT-1), Pyruvatdehydrogenase-Kinase 1 (PDK-1) und Laktatdehydrogenase A (LDHA) zunimmt. GLUT-1 ist an der Aufnahme von Glukose in die Zelle beteiligt, wodurch die Zelle ihren erhöhten Glukosebedarf zu decken versucht. Während LDHA Glukose in Laktat umwandelt, hemmt PDK-1 das Enzym Pyruvatdehydrogenase (PDH). PDH wandelt Pyruvat in Acetyl-CoA um und ermöglicht dessen Eintritt in den Krebs-Zyklus. Somit verstärken Tumorzellen den Warburg-Effekt durch dieses bei Hypoxie freigesetzte HIF-1α.

Der Nobelpreis für Medizin 2019 wurde für Arbeiten dazu verliehen, wie Zellen die Verfügbarkeit von Sauerstoff wahrnehmen und sich an Hypoxie (Sauerstoffmangel) anpassen. Auch Tumoren müssen die zellulären Mechanismen zur Anpassung an Hypoxie gut nutzen, um schnell zu wachsen. Daraus entstand die Idee, dass Medikamente, die auf die Anpassungsmechanismen von Tumorzellen an Hypoxie zielen, bei der Krebsbehandlung wirksam sein könnten. So begann die Entwicklung entsprechender Medikamente.

Ein neues kleines Molekül, das erste seiner Klasse und ein Inhibitor des Hypoxie-induzierbaren Faktors 2 alpha (HIF-2α), zeigte bei metastasiertem (Stadium 4) klarzelligem Nierenkrebs bei Betroffenen, die bereits mehrere Behandlungslinien erhalten hatten, als Einzelwirkstoff eine bedeutende Antikrebsaktivität. Die Ergebnisse zu diesem HIF2A-Inhibitor aus einer Phase-I/II-Studie wurden auf dem Genitourinary Cancers Symposium 2020 vorgestellt.

Fazit

Die Erforschung des Krebsstoffwechsels hat in den vergangenen Jahren große Fortschritte gemacht. Dennoch erfordern diese Mechanismen und ihre genetischen Ursachen weitere Untersuchungen. Neue Erkenntnisse darüber, wie Krebs den Stoffwechsel umprogrammiert, können metabolische Schwachstellen aufdecken, die künftig zu Behandlungsansätzen werden. Gemeinsam werden wir sehen, was die Wissenschaft in Zukunft bringt.