Metabolismul energetic surprinzător al celulei canceroase

Celulele canceroase sunt celule anormale care se pot divide și multiplica încontinuu. Caracterizate prin capacitatea nelimitată de proliferare (diviziune), transformare (schimbare a formei) și migrare (deplasare), aceste celule își obțin energia necesară prin diferite căi metabolice neobișnuite, tocmai pentru a satisface aceste nevoi. Scopul principal al multor căi de semnalizare carcinogene este controlul celor 3 căi metabolice principale: metabolismul glucozei, lipidelor și aminoacizilor.

Figura 1: Cele 10 caracteristici fundamentale ale cancerului includ și reorganizarea energiei celulare în propriul avantaj. Mai jos pot fi văzute cele 10 caracteristici fundamentale ale cancerului și clasele de medicamente anticanceroase dezvoltate împotriva fiecăreia:

4 concepte esențiale pentru înțelegerea metabolismului cancerului

Efectul Warburg

Descris pentru prima dată de omul de știință Otto Heinrich Warburg, laureat al Premiului Nobel pentru Fiziologie sau Medicină din 1931, efectul Warburg reprezintă alegerea de către celulele tumorale a fermentației lactice în locul ciclului acidului citric și fosforilării oxidative (respirație aerobă) care urmează glicolizei în celulele normale. Deși acest proces, numit și respirație anaerobă (fără oxigen), este mult mai puțin eficient pentru producerea energiei, el oferă celulelor tumorale avantaje precum producerea unor metaboliți secundari care susțin proliferarea celulară și prevenirea producerii radicalilor liberi de oxigen care, la o activitate intensă, ar putea deteriora celula.

Figura 2: Celulele canceroase utilizează intens glucoza în calea pentozofosfaților și în fermentația lactică. Cu alte cuvinte, prin procesarea simplă a glucozei, produc o cantitate mică de ATP (energie) fără a avea nevoie de mult oxigen. Celulele canceroase tind să nu introducă glucoza în ciclul Krebs, descris mai jos. În schimb, pot prelua mai multă glucoză din sânge. Un motiv pentru care celulele canceroase dirijează glucoza spre calea pentozofosfaților este producerea, prin această cale, a ribozei necesare sintezei acizilor nucleici purinici și pirimidinici. Sinteza acizilor nucleici este indispensabilă acestor celule canceroase care se divid continuu. Cealaltă cale, fermentația lactică, are o funcție diferită. Prin eliberarea acidului lactic produs prin această cale în spațiul intracelular, celulele canceroase deteriorează celulele normale din jur și dobândesc astfel funcții precum invazia (ocuparea țesutului înconjurător) și metastazarea (ocuparea țesutului îndepărtat). În plus, aceste celule transformă aminoacizii în CoA acetică în ciclul Krebs și folosesc acetil-CoA pentru sinteza acizilor grași necesari creșterii și diviziunii celulare.

Cercetări noi au arătat că celulele tumorale produc acest efect prin activarea glicolizei de către enzima 6-fosfofructo-2-kinază / fructoză-2,6-bifosfatază 4 (PFKFB4), prin creșterea activității transcripționale a coactivatorului receptorului steroidian-3 (SRC-3) și prin dirijarea glucozei către calea pentozofosfaților. Aceasta explică de ce aceste celule tumorale nu prezintă un metabolism mitocondrial activ. Consumul ridicat de glucoză al celulelor tumorale face din această cale metabolică o țintă clinică promițătoare pentru tratament.

Celulele canceroase au mai multe căi de semnalizare metabolică, inclusiv redirecționarea glucozei către respirația aerobă și continuarea fosforilării oxidative în micromediu. Modificările reglatoare făcute de celulele canceroase în căile metabolice depășesc efectul Warburg. Studierea metabolismului tumoral este esențială pentru o mai bună înțelegere a substanțelor utilizate în intervențiile clinice.

Ciclul Krebs

Ciclul Krebs, numit și ciclul TCA, descoperit de omul de știință Hans Krebs, laureat al Premiului Nobel pentru Fiziologie sau Medicină din 1953, constă în trecerea piruvatului, produsul final al glicolizei, printr-un ciclu în mitocondriile celulelor noastre pentru a forma NADH și FADH2. Desigur, celulele noastre nu folosesc doar glucoză în această cale. Ele descompun și grăsimi și aminoacizi, pe care îi introduc în diferite etape ale ciclului. Moleculele de NADH și FADH2 produse sunt apoi trecute prin lanțul de transport al electronilor pentru a produce molecule de ATP, proces pe care îl numim fosforilare oxidativă.

Deși la prima vedere pare să aibă doar scopul de a produce ATP, acest ciclu are multe roluri diferite în metabolismul celular. Printre celelalte funcții se numără favorizarea morții celulare prin eliberarea citocromului C, generarea unui răspuns imun activ prin eliberarea DNA mitocondrial, activarea factorilor de transcripție prin producerea radicalilor liberi de oxigen și controlul căilor de semnalizare celulară prin metaboliții intermediari ai ciclului Krebs. Prin urmare, ciclul Krebs nu poate fi asociat exclusiv cu producerea energiei.

Figura 3: Metaboliții ciclului Krebs au efecte foarte importante și diferite în fiziologie și patologie. Acetil-CoA, itaconatul, succinatul, fumaratul și L-2-hidroxiglutaratul pot modifica răspunsul atât al sistemului de imunitate înnăscută, cât și al sistemului de imunitate dobândită. Funcții precum formarea unor noi vase limfatice și menținerea pluripotenței celulelor stem sunt asociate cu acetil-CoA și, respectiv, cu α-cetoglutaratul. Succinatul, fumaratul și L-2-hidroxiglutaratul se numără printre metaboliții tumorali care favorizează formarea tumorilor. În plus, succinatul acționează ca semnal sistemic în reglarea producerii căldurii la expunerea la frig.

După cum am menționat mai sus, prin efectul Warburg, celulele tumorale tind să evite ciclul Krebs. Totuși, în unele tipuri de tumori observăm că celulele continuă acest ciclu în micromediu. Motivul este folosirea metaboliților Krebs pentru activarea căilor de semnalizare necesare diviziunii și creșterii.

Cercetările recente au arătat că dicloracetatul stimulează oxidarea mitocondrială, reduce efectul Warburg și intervine în metabolismul tumoral. Aceasta este o evoluție promițătoare pentru tratament în oncologia metabolică.

Fosforilarea

Fosforilarea este o reacție cunoscută ca adăugare a unei grupări de fosfor la moleculele chimice. Organismul folosește această reacție pentru a activa sau a dezactiva moleculele. Utilizată activ în metabolismul celular normal, fosforilarea are un rol important și în metabolismul cancerului. Experimentele in vitro pe celule de cancer de col uterin au arătat că glucozo-6-fosfat dehidrogenaza (G6PD) fosforilată menține activă calea pentozofosfaților și continuă sinteza macromoleculelor. În cancerul mamar s-a observat că proteinkinaza activată de AMP (AMPK) activează PFKFB4 prin fosforilare și dirijează celula către glicoliză, în locul respirației oxidative.

Hipoxia

Celulele tumorale dirijează glucoza către fermentația lactică, o cale anaerobă, indiferent de prezența oxigenului în mediu. Am descris deja mai sus acest fenomen sub denumirea de efect Warburg. Totuși, în condiții hipoxice (cu puțin oxigen în mediu), unele enzime amplifică acest efect. Factorul 1α indus de hipoxie (HIF-1α) este un factor de transcripție care crește sinteza unor molecule precum transportorul de glucoză 1 (GLUT-1), piruvat dehidrogenaz kinaza 1 (PDK-1) și lactat dehidrogenaza A (LDHA). GLUT-1 participă la intrarea glucozei în celulă, care încearcă astfel să își satisfacă necesarul crescut de glucoză. În timp ce enzima LDHA transformă glucoza în lactat, enzima PDK-1 inhibă piruvat dehidrogenaza (PDH). PDH este enzima care transformă piruvatul în acetil-CoA și permite intrarea sa în ciclul Krebs. În concluzie, prin acest HIF-1α eliberat în hipoxie, celulele tumorale intensifică efectul Warburg.

Premiul Nobel pentru Medicină din 2019 a fost acordat cercetărilor despre modul în care celulele detectează prezența oxigenului și se adaptează la hipoxie (lipsa oxigenului). Pentru ca și tumorile să crească rapid, ele trebuie să folosească eficient mecanismele celulare de adaptare la hipoxie. De aici a apărut ideea că medicamentele care vizează mecanismele de adaptare ale celulelor tumorale la hipoxie ar putea fi eficiente în tratamentul cancerului și au început cercetările pentru dezvoltarea unor astfel de medicamente.

O moleculă mică nouă, prima din clasa sa, un inhibitor al factorului 2 alfa inductibil prin hipoxie (HIF-2α), administrată pentru un cancer metastatic (stadiul 4) renal cu celule clare, a demonstrat, ca agent unic, o activitate anticanceroasă semnificativă la pacienți care primiseră anterior mai multe linii de tratament. Rezultatele obținute pentru acest inhibitor HIF2A în studiul de fază I / II au fost prezentate la Simpozionul de Cancere Genitourinare din 2020.

Concluzie

Cercetarea metabolismului cancerului a înregistrat progrese importante în ultimii ani. Totuși, aceste mecanisme și cauzele genetice care stau la baza lor necesită încă cercetări aprofundate. Noi descoperiri privind reprogramarea metabolismului de către cancer ar putea evidenția vulnerabilități metabolice care să se transforme în viitor în metode de tratament. Vom vedea împreună ce ne va aduce știința în viitor.