Удивительный энергетический метаболизм раковой клетки

Раковые клетки — это аномальные клетки, способные постоянно делиться и размножаться. Эти клетки, характеризующиеся неограниченной пролиферацией (делением), трансформацией (преобразованием) и миграцией (перемещением), получают необходимую энергию необычными метаболическими путями, чтобы удовлетворить эти потребности. Основная цель многих канцерогенных сигнальных путей — контролировать 3 основных метаболических пути: обмен глюкозы, липидов и аминокислот.

Рисунок 1: 10 основных признаков рака включают и перестройку клеточной энергетики в свою пользу. Ниже представлены 10 основных признаков рака и виды противоопухолевых препаратов, разработанных против каждого из них:

4 ключевых понятия для понимания метаболизма рака

Эффект Варбурга

Впервые описанный ученым Отто Генрихом Варбургом, лауреатом Нобелевской премии по физиологии или медицине 1931 года, эффект Варбурга заключается в том, что опухолевые клетки выбирают молочнокислое брожение вместо цикла лимонной кислоты и окислительного фосфорилирования (аэробного дыхания), следующих за гликолизом в нормальных клетках. Хотя этот процесс, также называемый анаэробным (бескислородным) дыханием, значительно менее эффективен для производства энергии, он дает опухолевым клеткам преимущества: образование побочных метаболитов, поддерживающих размножение клеток, и предотвращение образования свободных кислородных радикалов, которые при высокой активности могут повреждать клетку.

Рисунок 2: Раковые клетки интенсивно используют глюкозу в пентозофосфатном пути и молочнокислом брожении. То есть, перерабатывая глюкозу простым способом, они производят небольшое количество АТФ (энергии), не нуждаясь в большом количестве кислорода. Раковые клетки склонны не направлять глюкозу в цикл Кребса, о котором речь пойдет ниже. При этом они способны извлекать больше глюкозы из крови. Одна из причин направления глюкозы в пентозофосфатный путь — производство сахара рибозы, необходимого для синтеза пуриновых и пиримидиновых нуклеиновых кислот. Синтез нуклеиновых кислот незаменим для этих постоянно делящихся раковых клеток. Другой путь, молочнокислое брожение, выполняет иную функцию. Выделяя образованную этим путем молочную кислоту во внутриклеточное пространство, раковые клетки повреждают окружающие нормальные клетки и таким образом приобретают такие функции, как инвазия (вторжение в окружающую ткань) и метастазирование (вторжение в отдаленную ткань). Кроме того, эти клетки превращают аминокислоты в цикле Кребса в ацетический КоА и используют ацетил-КоА для синтеза жирных кислот, необходимых для роста и деления клеток.

Новые исследования показали, что опухолевые клетки реализуют этот эффект с помощью фермента 6-фосфофрукто-2-киназы / фруктозо-2,6-бисфосфатазы 4 (PFKFB4), активируя гликолиз, повышая транскрипционную активность коактиватора стероидных рецепторов-3 (SRC-3) и направляя глюкозу в пентозофосфатный путь. Это объясняет, почему эти опухолевые клетки не демонстрируют активного митохондриального метаболизма. Высокое потребление глюкозы опухолевыми клетками делает этот метаболический путь перспективной клинической мишенью для лечения.

Раковые клетки обладают несколькими метаболическими сигнальными путями, включая перенаправление глюкозы к аэробному дыханию и продолжение окислительного фосфорилирования в микроокружении. Регуляторные изменения метаболических путей в раковых клетках выходят за рамки эффекта Варбурга. Изучение метаболизма опухоли необходимо для лучшего понимания веществ, используемых при клинических вмешательствах.

Цикл Кребса

Цикл Кребса, также называемый циклом TCA, открытый ученым Гансом Кребсом, лауреатом Нобелевской премии по физиологии или медицине 1953 года, представляет собой прохождение пирувата — конечного продукта гликолиза — через цикл в митохондриях наших клеток для образования NADH и FADH2. Конечно, наши клетки используют в этом пути не только глюкозу. Они также расщепляют жиры и аминокислоты и включают их в цикл на разных этапах. Затем образованные молекулы NADH и FADH2 проходят через электрон-транспортную цепь, и образуются молекулы АТФ; этот процесс мы называем окислительным фосфорилированием.

Этот цикл, на первый взгляд предназначенный лишь для производства АТФ, играет множество разных ролей в клеточном метаболизме. К другим его функциям относятся стимуляция гибели клетки путем высвобождения цитохрома C, формирование активного иммунного ответа путем высвобождения митохондриальной ДНК, активация транскрипционных факторов путем образования свободных кислородных радикалов и управление клеточными сигнальными путями с помощью промежуточных метаболитов цикла Кребса. Поэтому невозможно связывать цикл Кребса только с производством энергии.

Рисунок 3: Метаболиты цикла Кребса оказывают очень важные и различные эффекты в физиологии и патологии. Ацетил-КоА, итаконат, сукцинат, фумарат и L-2-гидроксиглутарат могут изменять ответ как врожденной иммунной системы, так и приобретенной иммунной системы. Такие функции, как образование новых лимфатических сосудов и поддержание плюрипотентности стволовых клеток, связаны соответственно с ацетил-КоА и α-кетоглутаратом. Сукцинат, фумарат и L-2-гидроксиглутарат относятся к опухолевым метаболитам, способствующим образованию опухоли. Кроме того, сукцинат служит системным сигналом, регулирующим выработку тепла при воздействии холода.

Как упоминалось выше, вследствие эффекта Варбурга опухолевые клетки склонны избегать цикла Кребса. Однако в некоторых видах опухолей мы видим, что клетки продолжают этот цикл в микроокружении. Причина в том, что они используют метаболиты Кребса для активации сигнальных путей, необходимых для деления и роста.

Последние исследования показали, что дихлорацетат стимулирует митохондриальное окисление, уменьшает эффект Варбурга и вмешивается в метаболизм опухоли. Это перспективное для лечения развитие в метаболической онкологии.

Фосфорилирование

Фосфорилирование — это реакция присоединения фосфорной группы к химическим молекулам. Организм использует эту реакцию для активации или подавления молекул. Фосфорилирование, активно используемое в метаболизме нормальных клеток, также играет важную роль в метаболизме рака. Эксперименты in vitro на клетках рака шейки матки показали, что фосфорилированная глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа (G6PD) поддерживает активность пентазофосфатного пути и продолжение синтеза макромолекул. При раке молочной железы было обнаружено, что АМФ-активируемая протеинкиназа (AMPK) фосфорилирует и активирует PFKFB4, направляя клетку к гликолизу вместо окислительного дыхания.

Гипоксия

Опухолевые клетки направляют глюкозу в анаэробный путь молочнокислого брожения независимо от наличия кислорода в среде. Выше мы уже упоминали об этом под названием эффекта Варбурга. Однако в гипоксических условиях (когда в среде мало кислорода) некоторые ферменты усиливают этот эффект. Фактор, индуцируемый гипоксией 1α (HIF-1α) — транскрипционный фактор, благодаря которому усиливается синтез таких молекул, как транспортер глюкозы 1 (GLUT-1), киназа пируватдегидрогеназы 1 (PDK-1) и лактатдегидрогеназа A (LDHA). GLUT-1 участвует в поступлении глюкозы в клетку, и таким образом клетка пытается удовлетворить возросшую потребность в глюкозе. Фермент LDHA превращает глюкозу в лактат, а фермент PDK-1 ингибирует фермент пируватдегидрогеназу (PDH). PDH — это фермент, который превращает пируват в ацетил-КоА, обеспечивая его включение в цикл Кребса. В результате с помощью этого выделяемого при гипоксии HIF-1α опухолевые клетки усиливают эффект Варбурга.

Нобелевская премия по медицине 2019 года была присуждена за исследования того, как клетки ощущают наличие кислорода и приспосабливаются к гипоксии (нехватке кислорода). Чтобы быстро расти, опухоли также должны эффективно использовать клеточные механизмы адаптации к гипоксии. На этой основе возникла идея, что препараты, направленные на механизмы адаптации опухолевых клеток к гипоксии, могут быть эффективными при лечении рака, и начались разработки таких препаратов.

Новая, первая в своем классе малая молекула, ингибитор индуцируемого гипоксией фактора 2 альфа (HIF-2α), у пациентов с метастатическим (4-й стадии) светлоклеточным раком почки, ранее получивших несколько линий лечения, продемонстрировала значимую противоопухолевую активность в качестве единственного препарата. Результаты применения этого ингибитора HIF2A, полученные в исследовании фазы I / II, были представлены на Симпозиуме по опухолям мочеполовой системы 2020 года.

Заключение

Исследования метаболизма рака за последние годы значительно продвинулись. Однако эти механизмы и лежащие в их основе генетические причины по-прежнему требуют дальнейшего изучения. Новые открытия о перепрограммировании метаболизма при раке могут выявить метаболические уязвимости, которые в будущем превратятся в методы лечения. Все вместе мы увидим, что принесет наука в будущем.