Mühüm İnkişaf – Xərçəng Hüceyrəsinin Əsas Xüsusiyyətlərinin Sayı 14 Oldu

"Xərçəng hüceyrələrini normal hüceyrələrdən ayıran əsas fərqlər hansılardır?" sualına ilk əhatəli cavab 2000-ci ildə verilmiş və normal hüceyrələrin çoxmərhələli prosesdə xərçəngləşməsinin 6 əsas xüsusiyyəti müəyyən edilmişdi.

Bu 6 xüsusiyyətə "Xərçəng Hüceyrələrinin Əsas Xüsusiyyətləri" deyildi və sonrakı illərdə bunlara daha 4 yeni xüsusiyyət əlavə edilərək mürəkkəb proses bir qədər də aydınlaşdırılmışdı. 2022-ci ildə isə xərçəngin 10 əsas xüsusiyyətinə daha 4 yeni xüsusiyyət əlavə edildi. Artıq xərçəngin bildiyimiz 14 əsas xüsusiyyəti var.

Alimlər bu xəbəri coşqu ilə qarşıladılar. Bir çox alim öz tədqiqat sahəsinin xərçəng biologiyasının əsas xüsusiyyətləri arasında qəbul edildiyini görməyin həyəcanını Twitter-də paylaşdı.

2000-ci ildə dərc olunmuş ilk orijinal məqalədə xərçəng tədqiqatlarının öncüllərindən Whitehead Biotibbi Tədqiqat İnstitutu və Massaçusets Texnologiya İnstitutundan "Robert Weinberg" və İsveç Federal Texnologiya İnstitutundan "Douglas Hanahan", xərçəng haqqında ən son dərc edilmiş məlumatları insan xərçənglərinin hamısına olmasa da, əksəriyyətinə xas əsas xüsusiyyətlər kimi, xəstəliyin fövqəladə mürəkkəbliyini ümumiləşdirən məntiqi çərçivədə sistemləşdirdilər.

Douglas Hanahan sonralar "Xərçəngin Əsas Xüsusiyyətləri" ilə eyniləşən ad oldu. Dönüş nöqtəsi sayılan Xərçəngin Əsas Xüsusiyyətləri tədqiqatı xərçəng biologiyasını anlamaq və araşdırmaq üçün əhatəli təməl yaradaraq qısa müddətdə xərçəng tədqiqatçıları üçün mühüm mənbəyə çevrildi. Sonrakı illərdə isə xərçəngin əsas xüsusiyyətlərinə yeniləri əlavə edildi.

Hazırda xərçəng dərmanları xərçəngin əsas xüsusiyyətləri hədəflənərək hazırlanır.

2000 – Xərçəngin Bilinən İlk Əsas Xüsusiyyətləri

İlk təsnifatda xərçəngin 6 əsas xüsusiyyəti bildirildi;

1. Böyümə siqnallarında özünü təmin etmə: Normal hüceyrələr çoxalmaq üçün xarici böyümə siqnallarından asılı olduğu halda xərçəng hüceyrələri xarici stimullardan asılılıqlarını böyük ölçüdə azalda və ya aradan qaldıra, beləliklə böyümə siqnallarının çoxunu özləri yarada bilərlər. Sonralar həmçinin xərçənglərin ətrafdakı normal hüceyrələrə passiv tamaşaçı kimi deyil, fəal əməkdaş kimi xidmət etdirərək lazım olan böyümə siqnallarını təmin etmələri üçün təsir göstərən xərçəng hüceyrələrindən ibarət mürəkkəb toxumalar olduğu müəyyən edildi.
2. Böyüməni basqılayan siqnallardan yayınma: Çoxsaylı çoxalma əleyhinə siqnallar hüceyrələri hüceyrə dövründən çıxarıb müvəqqəti istirahət vəziyyətinə keçirərək və ya onları diferensiasiya vəziyyətinə yönəldərək normal toxumalarda daxili tarazlığı saxlayır. Xərçəngləşmə prosesindəki hüceyrələr hüceyrə dövrünü idarə edən mexanizmləri pozaraq bu çoxalma əleyhinə siqnallardan yayınırlar – məsələn, pRb yolunu pozmaqla və c-myc kimi böyüməni stimullaşdıran amilləri həddindən artıq ifadə etməklə.
3. Toxuma invaziyasını və metastazı aktivləşdirmə: Metastaz xərçənglə əlaqəli həyat itkilərinin 90%-dan çoxunun səbəbidir. Buna görə uzaq toxumalara yayılmaq, orada yerləşmək və böyümək qabiliyyəti xərçəngin əsas xüsusiyyətlərindən biridir. Bu, xərçəng hüceyrəsinin e-kadherin, inteqrinlər və digər adheziya/yapışma molekulları vasitəsilə ətraf mühiti ilə qarşılıqlı əlaqəsindəki dəyişikliklərə və matriksi parçalayan proteazların istehsalına əsaslanır (İnvaziya şişin başladığı yerdən toxumanın dərinliklərinə doğru yayılmasını ifadə edir).
4. Qeyri-məhdud çoxalma potensialını üzə çıxarma: Şişin böyüməsi üçün xərçəng hüceyrələri müddətsiz çoxalmalıdır. Normal hüceyrələr məhdud çoxalma potensialına malik olduğu və laboratoriyada kultivasiya ediləndə müəyyən mərhələdə bölünməyi dayandırdığı halda, xərçəng hüceyrələri telomerlərin qısalması ilə idarə olunan bu məhdudlaşdırıcı mexanizmi itirib. Ölümsüz olmaq üçün xərçəng hüceyrələri telomerlərinin uzunluğunu bölünməyə davam etmələrinə imkan verən kritik həddin üzərində saxlamaq məqsədilə telomeraza fermentinə güvənirlər.
5. Yeni damar yaranmasını tətikləmə (angiogenez): Böyüyən şiş toxumasının oksigen və qida ehtiyacı artır. Buna görə böyüməyə davam etmək üçün proangiogen (yeni damar yaranmasını tətikləyən) siqnallar verərək özləri üçün yeni damarlar yaratmalıdırlar. Müəlliflər bu xüsusiyyəti təsvir edəndə şişlərin mikroskopik zədələnmələrdən makroskopik zədələnmələrə qədər böyüməsinə imkan verən "angiogen keçiddən" keçdiyi müəyyən edilmişdi.
6. Proqramlaşdırılmış hüceyrə ölümünə qarşı müqavimət yaratma: Ölümsüz olmaq xərçəng hüceyrələrinin sayca artmağa davam etməsinin başqa bir yolu olduğuna görə apoptoz (proqramlaşdırılmış hüceyrə ölümü) mühüm xərçəng əleyhinə maneədir və xərçəng hüceyrələri apoptoz mexanizmlərindən yayına bilirlər. Xərçəng tədqiqatçıları proqramlaşdırılmış hüceyrə ölümü mexanizmlərini yeni dərmanların kəşfi üçün intensiv şəkildə sınaqdan keçirirlər.

2011 – Xərçəngin Əsas Xüsusiyyətlərinin Sayı 10-a Çatdı

2011-ci ildə Weinberg və Hanahan, 2000-ci ildə dərc olunmuş xərçəngin 6 fərqləndirici xüsusiyyəti sayəsində 10 il ərzində əldə olunan irəliləyiş haqqında məqalə dərc etdilər. Həmçinin bu məqalədə xərçəngin ortaya çıxan iki yeni əsas xüsusiyyətini açıqladılar:

1. Enerji metabolizəsinin yenidən proqramlaşdırılması: Normal hüceyrələr enerji istehsalı üçün qlükoza və oksigendən istifadə etdiyi halda xərçəng hüceyrələri oksigen mövcud olsa belə aerob qlikolizə (oksigensiz enerji istehsalına) keçə bilirlər; bu, Warburg effekti kimi tanınır. Bu mexanizm daha az səmərəli olsa da, daha sürətlidir və sürətli çoxalmanı dəstəkləmək üçün zülalları, DNA-nı və yağları yaratmaqda xərçəng hüceyrələrinin tikinti materialı kimi istifadə etdiyi bir neçə aralıq ilkin maddədən qaynaqlanır.
2. İmmun sistemindən yayınma: Hazırda xərçəng hüceyrəsinin ən çox müzakirə və tədqiq olunan xüsusiyyəti immun sistemindən yayınmaq üçün məharətlə istifadə etdiyi üsullardır. Xərçəng hüceyrələrinin immun sistemindən gizlənməsinə mane olan və ya başqa sözlə, immun sistemini xərçəngə qarşı aktivləşdirən dərmanlara immunoterapiya deyirik. Hanahan və Weinberg immuniteti aradan qaldırılmış siçanlarda – xüsusilə sitotoksik və köməkçi T hüceyrələri və ya təbii öldürücü hüceyrələri olmadıqda – xərçənglərin daha sürətlə böyüdüyünü göstərən siçan modellərindəki tədqiqatlar və yüksək immun hüceyrə infiltrasiyası olan insan şişlərində xəstəliyin gedişinin daha yaxşı olduğuna dair müşahidələr də daxil olmaqla immun sisteminin şiş yaranmasına maneə kimi oynadığı mərkəzi rolu dəstəkləyən sübutları araşdırdılar.
3. Xərçəngləşməni dəstəkləyən iltihab (inflamasiya): 2011-ci ildə həmçinin şişi təşviq edən iltihabı da yeni fəallaşdırıcı xüsusiyyət kimi təsvir etdilər. İmmun sistemi hüceyrələrinin şişə infiltrasiyası tarixən immun sisteminin şişə qarşı reaksiya verdiyinin əlaməti sayıldığı halda, ikinci məqalədə müəyyən iltihab hüceyrələrinin şişi təşviq edən təsiri aydınlaşdı. İltihabın böyümə, sağqalma və proangiogen amillər təmin edərək, eləcə də yaxınlıqdakı xərçəng hüceyrələrində əlavə mutasiyalara səbəb ola bilən reaktiv oksigen növləri kimi kimyəvi maddələr ifraz edərək bir çox fərqləndirici xüsusiyyəti necə dəstəklədiyi də araşdırıldı. Bundan əlavə, ötən on ildə şişin biologiyasını araşdırarkən həm xərçəng hüceyrələrini, həm də onların ətrafında yaratdığı mikromühiti nəzərə almağın lazım olduğunu göstərən geniş tədqiqatların mövzusuna çevrilən şiş mikromühiti (ŞMM) haqqında da bir abzas yer aldı.
4. Genom qeyri-sabitliyi və toplanan mutasiyalar: DNA zədələrinin toplanması xərçəngləşmənin ən mühüm səbəbidir. Eyni zamanda DNA təmirində iştirak edən fermentlərin funksiyasını itirməsi gen quruluşundakı pozulmaların artmasını dəstəkləyir.

2022 – Xərçəng Biologiyasının Sərhədləri Genişlənir: Yeni Əsas Xüsusiyyətlər

10 il sonra Hanahan böyük verilənlər vasitəsilə xərçəng tədqiqatlarında əldə olunan böyük irəliləyişləri nəzərə alaraq, yeni kəşflərin konseptuallaşdırılmasında xərçəngin fərqləndirici xüsusiyyətlərinin təsirini yenidən təsdiqləyərək və “bu mürəkkəbliyin getdikcə daha məntiqli elmə çevrilməsinə kömək etmək” üçün bir daha xərçəngin fərqləndirici xüsusiyyətlərinə diqqət yetirdi. Dərc olunmuş son məqalədə ötən 10 ildə aparılmış tədqiqatlar xərçəngdə metabolik yenidən proqramlaşdırmanın və immun sisteminin məhvindən yayınmanın əhəmiyyətini böyük ölçüdə təsdiqlədiyinə görə 2011-ci ildə ortaya çıxmış iki fərqləndirici xüsusiyyət qəti olaraq əsas xüsusiyyətlər kimi müəyyən edildi. Bundan əlavə Hanahan yeni ortaya çıxan əsas xüsusiyyətlər təklif edir:

1. Fenotipik plastiklik və pozulmuş diferensiasiya: Normal hüceyrələrin terminal/son diferensiasiyası çoxalmanın daimi dayanması ilə əlaqəlidir və getdikcə artan sübutlar xərçəng hüceyrələrinin diferensiasiyadan yayındığını və böyüməyə davam etmək üçün "fenotipik plastiklik" kimi tanınan imkanın kilidini açdığını göstərir. Başqa sözlə, öz kimliklərini çoxalmağa daha meyilli bir vəziyyətə çevirə bilirlər. Bu, müxtəlif formalarda baş verə bilər:
   • Tam diferensiasiyaya yaxınlaşan hüceyrələr geri diferensiasiya edə bilərlər.
   • Diferensiasiya etməmiş hüceyrədən yaranan xərçəng hüceyrələri diferensiasiya prosesini dayandıra və qismən diferensiasiya etmiş, kök hüceyrəyə bənzər vəziyyətdə qala bilərlər.
   • Müəyyən diferensiasiya növünə bağlı hüceyrələr inkişaf proqramlarını dəyişə və ya diferensiasiya edərək kök hüceyrələri ilə əlaqəli olmayan xüsusiyyətlər qazana bilərlər.

Hanahan bildirir ki, digər fərqləndirici xüsusiyyətlərdə olduğu kimi hüceyrə plastikliyi xərçəng hüceyrələrinin "yeni tapdığı bir şey" deyil; əksinə, bəzi normal hüceyrələrin normal toxumaları bərpa etmək və yeniləmək üçün aktivləşdirə biləcəyi mövcud mexanizmlərdə xərçənglə əlaqəli dəyişikliklərdir.

2. Mutasiya olmadan epigenetik yenidən proqramlaşdırma: Epigenetika genetikanın hüdudlarından kənar mənasını verir və genlərin necə davrandığını, tənzimləndiyini araşdırır. Epigenetik mexanizmlər DNA və gen quruluşunda dəyişikliyə səbəb olmur, lakin genin aktiv olub-olmayacağını müəyyən edir; yəni mutasiya olmadan gen ifadəsi dəyişir. Ən çox tanınan epigenetik dəyişikliklər DNA metilləşməsi və histon modifikasiyasıdır. Epigenetik mənzərədəki qlobal dəyişikliklər həqiqətən də bir çox xərçəngin geniş yayılmış xüsusiyyəti sayılır. Xərçəng hüceyrələri inkişaflarını dəstəkləmək üçün epigenetik mexanizmlər vasitəsilə gen şəbəkəsini yenidən proqramlaşdıra bilərlər.
3. Mikrobiom: Orqanizmimiz daxilimizdə və üzərimizdə yaşayan çox müxtəlif mikroorqanizmlər – təxminən 40 trilyon hüceyrə – tərəfindən kolonizasiya olunur. Mikrobiomun insan sağlamlığına və xəstəliklərə böyük təsiri hazırda daha yaxşı başa düşülür. Məsələn, tədqiqatçılar bu mikroorqanizmlərin bəzilərinin xərçəngin yaranmasına, irəliləməsinə və müalicəyə cavaba qoruyucu və ya zərərli təsir göstərə biləcəyini müəyyən ediblər.
4. Yaşlanmış hüceyrələr: Xərçəngin 14 Əsas Xüsusiyyəti haqqında bu yeni məqalə yaşlanan hüceyrələrin şiş mikromühitini qidalandıran vasitələr kimi əhəmiyyətini də vurğuladı. 2000-ci ildəki məqalədə müəlliflər yaşlanmanı xərçəng dərmanları üçün maneə kimi araşdırarkən bunun həqiqi hüceyrə deyil, hüceyrə hissəcikləri yığını olması ehtimalını nəzərə almamışdılar. İyirmi ildən çox müddət sonra hüceyrə yaşlanmasının toxumanın daxili tarazlığında və xərçəngdə rolu yaxşı məlumdur və onunla əlaqəli mühüm morfoloji və metabolik xüsusiyyətlər üzə çıxarılıb. Araşdırmalar həmçinin müəyyən şəraitdə yaşlanan hüceyrələrin şişin inkişafını və xərçəngləşməni necə təşviq edə bildiyini göstərib. Buna görə Hanahan yaşlanan hüceyrələrin şiş mikromühitinin mühüm tərkib hissələri kimi daxil edilməli olduğunu irəli sürür.

• Əlaqəli mövzu: Yaşlanan mikromühit xərçəngin yaranmasını və irəliləməsini necə dəstəkləyir?

Yekun sözlərində Hanahan bəzi fərqləndirici xüsusiyyətlər artıq yaxşı təsdiqlənmiş olsa da, yeni ortaya çıxan fərqləndirici xüsusiyyətlər kimi əlavə edilən ən yeni xüsusiyyətlərin xərçəng tədqiqatçıları arasında müzakirəni təşviq etmək və xərçəng biologiyası barədə anlayışımızı yaxşılaşdırmağa davam edəcək yeni tədqiqatlara ilham vermək üçün “sınaq balonları” kimi xidmət etməsini nəzərdə tutur.

Qarşıdakı on ildə daha neçə-neçə yeni kəşflərə…