Un progres important: numărul caracteristicilor fundamentale ale cancerului a ajuns la 14

"Ce deosebește fundamental celulele canceroase de cele normale?” a primit primul răspuns amplu în 2000, când au fost descrise 6 caracteristici ale transformării în mai multe etape.

Aceste 6 caracteristici au fost numite „Hallmarks of Cancer Cells”. Ulterior s-au adăugat 4, clarificând procesul complex. În 2022, celor 10 li s-au adăugat încă 4, astfel că știm acum 14 caracteristici fundamentale.

Cercetătorii au primit vestea cu entuziasm și mulți au scris pe Twitter despre bucuria de a-și vedea domeniul recunoscut ca fundamental în biologia cancerului.

În articolul original din 2000, Robert Weinberg de la Whitehead Institute for Biomedical Research și Massachusetts Institute of Technology și Douglas Hanahan de la Institutul Federal de Tehnologie din Suedia au organizat informațiile recente într-un cadru logic al trăsăturilor comune majorității, dacă nu tuturor cancerelor umane, rezumând complexitatea extraordinară a bolii.

Douglas Hanahan a devenit apoi sinonim cu „Caracteristicile fundamentale ale cancerului”. Lucrarea de referință a oferit o bază amplă pentru studierea biologiei cancerului și a devenit repede esențială cercetătorilor. În anii următori s-au adăugat trăsături noi.

Astăzi, medicamentele oncologice sunt dezvoltate țintind aceste caracteristici.

2000: primele caracteristici cunoscute

Prima organizare a descris 6 caracteristici:

1. Autosuficiența semnalelor de creștere: Celulele normale depind pentru proliferare de semnale externe de creștere, în timp ce cele canceroase pot reduce sau elimina dependența și pot produce singure majoritatea semnalelor. S-a aflat apoi că tumorile sunt țesuturi complexe care influențează celulele normale din jur să furnizeze semnale, devenind colaboratori activi, nu spectatori pasivi.
2. Evitarea semnalelor de suprimare a creșterii: Semnalele antiproliferative mențin echilibrul țesutului prin scoaterea celulelor din ciclu în repaus temporar sau diferențiere. Celulele în transformare evită aceste semnale perturbând controlul ciclului, de exemplu calea pRb și supraexpresia unor factori precum c-myc.
3. Activarea invaziei tisulare și metastazelor: Metastaza provoacă peste 90% din decesele oncologice. Invadarea, colonizarea și creșterea în țesuturi îndepărtate sunt deci fundamentale. Se bazează pe interacțiuni schimbate cu mediul prin e-cadherină, integrine și alte molecule de adeziune și pe proteaze care descompun matricea. Invazia este extinderea tumorii în profunzimea țesutului pornind de la origine.
4. Potențial nelimitat de multiplicare: Pentru creștere, celulele tumorale trebuie să prolifereze nelimitat. Celulele normale au o capacitate limitată și se opresc la un moment dat în cultură; cele canceroase au pierdut restricția legată de scurtarea telomerilor. Pentru nemurire, mențin telomerii peste pragul critic care permite diviziunea, bazându-se pe enzima telomerază.
5. Inducerea vaselor noi (angiogeneză): Tumora în creștere cere mai mult oxigen și nutrienți, deci emite semnale proangiogenice pentru vase noi. Când a fost descrisă trăsătura, se identificase „comutatorul angiogenic” care permite trecerea leziunilor de la microscopice la macroscopice.
6. Rezistența la moarte celulară programată: Nemurirea permite creșterea numărului de celule. Apoptoza este astfel o barieră anticancer importantă, pe care celulele canceroase o evită. Mecanismele sale sunt intens testate pentru medicamente noi.

2011: caracteristicile ajung la 10

În 2011, Weinberg și Hanahan au publicat progresele celor 10 ani de la cele 6 caracteristici din 2000, anunțând și două trăsături noi:

1. Reprogramarea metabolismului energetic: Celulele normale folosesc glucoză și oxigen; cele canceroase pot trece la glicoliză aerobă (energie fără oxigen) chiar în prezența oxigenului, fenomen numit efect Warburg. Deși mai puțin eficient, este mai rapid și furnizează intermediari folosiți ca piese pentru proteine, ADN și lipide, susținând proliferarea rapidă.
2. Evitarea sistemului imunitar: Una dintre cele mai discutate trăsături este evitarea ingenioasă a imunității. Medicamentele care împiedică ascunderea sau activează imunitatea împotriva cancerului se numesc imunoterapie. Hanahan și Weinberg au analizat studiile la șoareci fără imunitate, mai ales fără celule T citotoxice, ajutătoare ori natural killer, la care cancerele cresc mai repede, și observațiile despre infiltrare imunitară mare în tumorile umane și prognosticul lor mai bun, printre dovezile care susțin rolul central al sistemului imunitar ca barieră împotriva formării tumorilor.
3. Inflamația favorizantă cancerului: în 2011 au descris și inflamația care promovează tumora ca trăsătură facilitatoare nouă. Infiltrarea imunitară fusese văzută drept reacție antitumorală, dar a doua lucrare a clarificat efectul favorizant al unor celule inflamatorii. Inflamația susține caracteristicile prin factori de creștere, supraviețuire și angiogeneză și prin specii reactive de oxigen ce pot muta celulele vecine. A fost inclus și un paragraf despre micromediul tumoral (TMÇ), cercetat amplu în acel deceniu, care arată că trebuie considerate atât celulele canceroase, cât și mediul creat în jur.
4. Instabilitate genomică și acumulare de mutații: leziunile ADN acumulate sunt cauza majoră a cancerizării. Pierderea funcției enzimelor reparatoare sporește alterările genelor.

2022: se extind frontierele biologiei cancerului

După 10 ani, Hanahan a revenit la caracteristici, având în vedere progresele masive ale cercetării și reconfirmând rolul cadrului conceptual în descoperiri, pentru „a face complexitatea tot mai logică”. Cercetările ultimilor 10 ani au confirmat puternic reprogramarea metabolică și evitarea distrugerii imunitare, astfel încât cele două trăsături emergente din 2011 au devenit fundamentale certe. A propus și altele noi:

1. Plasticitate fenotipică și diferențiere perturbată: Diferențierea terminală normală oprește permanent proliferarea. Dovezile crescânde arată că celulele canceroase o evită și deblochează plasticitatea fenotipică pentru a continua creșterea. Își pot transforma identitatea în ceva mai proliferativ, în mai multe moduri:
   • Celulele aproape complet diferențiate se pot dediferenția.
   • Cancerul provenit dintr-o celulă nediferențiată poate opri procesul și rămâne parțial diferențiat, asemănător celulei stem.
   • Celulele angajate într-o diferențiere pot schimba programul de dezvoltare sau dobândi proprietăți fără legătură cu celulele stem.

Plasticitatea nu este o „invenție” a cancerului, spune Hanahan, ci modificarea oncologică a mecanismelor existente pe care unele celule normale le activează pentru repararea și reînnoirea țesuturilor.

2. Reprogramare epigenetică nemutațională: Epigenetica înseamnă dincolo de genetică și studiază comportamentul și reglarea genelor. Nu schimbă structura ADN/genelor, ci activarea lor: expresia se schimbă fără mutații. Exemple cunoscute sunt metilarea ADN și modificarea histonelor. Schimbările epigenetice globale sunt recunoscute ca frecvente în cancer. Celulele pot reprograma rețelele genetice prin aceste mecanisme pentru a susține dezvoltarea.
3. Microbiom: Corpul este colonizat de microorganisme diverse, circa 40 trilioane de celule în interior și pe suprafață. Contribuțiile lor profunde la sănătate și boală sunt tot mai clare. Unele pot proteja sau dăuna în dezvoltarea, progresia și răspunsul la tratament al cancerului.
4. Celule senescente: noua lucrare despre 14 caracteristici subliniază rolul lor în susținerea micromediului. În 2000, autorii studiau senescența ca obstacol pentru medicamente, fără să considere posibilitatea unei grămezi de fragmente, nu a unei celule reale. După peste douăzeci de ani, rolul ei în homeostazie și cancer, cu proprietățile morfologice și metabolice, este bine cunoscut. Studiile arată și cum celulele senescente favorizează tumora în anumite contexte. Hanahan propune deci includerea lor ca elemente importante ale micromediului.

• Subiect conex: Cum susține micromediul îmbătrânit apariția și progresia cancerului?

Deși unele trăsături sunt bine confirmate, Hanahan vrea ca cele mai noi să fie „baloane de încercare”, stimulând dezbaterea și cercetările care îmbunătățesc înțelegerea biologiei cancerului.

Spre noi descoperiri în următorul deceniu…