Новый подход к лечению рака слюнных желёз: ингибитор MDM2 алризомадлин
В этой статье
Новый ингибитор MDM2 APG-115 (алризомадлин) проявляет выраженную противоопухолевую активность при раке слюнных желёз, особенно у пациентов с распространённой аденоидно-кистозной карциномой, и выделяется как хорошо переносимый вариант лечения. Эти результаты, представленные Swiecicki и коллегами на Междисциплинарном симпозиуме по опухолям головы и шеи в 2024 году, указывают на перспективность нового подхода к борьбе с раком слюнных желёз, в том числе с трудно поддающейся лечению аденоидно-кистозной карциномой.
Редкая группа опухолей с ограниченными возможностями лечения
Рак слюнных желёз — это довольно редкие злокачественные опухоли, возникающие в слюнных железах. Они могут развиваться в трёх парах больших слюнных желёз в области головы и шеи — околоушных, поднижнечелюстных и подъязычных, а также в различных малых слюнных железах. Наиболее распространённый тип рака слюнных желёз возникает в околоушной железе. Возможные симптомы включают припухлость или образование в области железы, боль, слабость или паралич мышц лица, а иногда затруднения при глотании или речи. К вариантам лечения относятся операция, лучевая терапия и в некоторых случаях химиотерапия. Течение рака слюнных желёз зависит от типа и стадии опухоли, а также общего состояния здоровья пациента. Ранняя диагностика имеет решающее значение для ведения этих заболеваний.
Значение MDM2 при раке
Белок MDM2 (мышиный double minute 2) играет важную роль в биологии рака и, в частности, действует как отрицательный регулятор опухолевого супрессора белка p53. p53 регулирует клеточный цикл, обеспечивая восстановление повреждённой ДНК, и запускает программируемую гибель аномальных клеток посредством апоптоза. Этот механизм играет решающую роль в предотвращении рака. MDM2 подавляет активность p53, направляя его на протеасомное разрушение посредством убиквитинирования. Это означает, что избыточная экспрессия или гиперактивация MDM2 может подавлять функцию p53, приводить к неконтролируемому делению клеток и образованию опухолей.
Если рассматривать роль MDM2 при раке в контексте «14 основных признаков рака», она особенно связана со следующими признаками:
- Уклонение от клеточной гибели: MDM2 подавляет апоптотическую функцию p53, позволяя раковым клеткам избегать программируемой клеточной гибели.
- Постоянная передача пролиферативных сигналов: подавление p53 может приводить к преодолению контрольных точек клеточного цикла и неконтролируемому размножению клеток.
- Нарушение стабильности генома и восстановления ДНК: подавление способности p53 отвечать на повреждение ДНК может вызывать геномную нестабильность и накопление мутаций, что способствует прогрессированию рака.
Ингибиторы MDM2 рассматриваются как потенциально важные препараты для лечения рака, однако до настоящего времени ни один ингибитор MDM2 не получил одобрения FDA (Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США).
Текущее исследование
Для нового ингибитора MDM2 с кодовым обозначением APG-115 — алризомадлина— результаты исследования фазы I/II при монотерапии APG-115 продемонстрировали общую частоту ответа 13% и частоту контроля заболевания 94%. Противоопухолевая активность была особенно выражена у пациентов с аденоидно-кистозной карциномой: в этой группе общая частота ответа и частота контроля заболевания составили соответственно 16% и 96%.
При метастатическом раке слюнных желёз выживаемость без прогрессирования у пациентов, не получавших лечения, очень короткая: медиана составляет всего 2,8 месяца.
APG-115 — это низкомолекулярный ингибитор MDM2 для приёма внутрь, обладающий таким потенциалом.
На основании этих важных результатов предположили, что APG-115 может проявлять клинически значимую активность у пациентов с раком слюнных желёз без мутации P53. Эту гипотезу проверили в многоцентровом открытом исследовании фазы I/II, включавшем 31 пациента с измеримым метастатическим раком слюнных желёз, устойчивым к стандартному лечению. Пациенты ежедневно получали 160 mg APG-115 в течение 2 недель, после чего следовал перерыв на 1 неделю.
Результаты исследования оказались обнадёживающими, особенно у пациентов с аденоидно-кистозной карциномой. Максимальная переносимая доза составила 160 mg, при этом снижения дозы не потребовалось. У четырёх пациентов, все из которых имели аденоидно-кистозную карциному, был подтверждён частичный ответ. В целом наблюдались контроль и стабилизация заболевания, что свидетельствовало о высокой частоте контроля заболевания. Более чем у половины пациентов размер опухоли уменьшился более чем на 10%, что расценивалось как показатель эффективности лечения.
У некоторых пациентов наблюдались связанные с лечением нежелательные явления, такие как тошнота, рвота и цитопении, однако в целом лечение характеризовалось хорошей переносимостью. Это исследование создало прочную основу для дальнейшей разработки APG-115 как варианта лечения рака слюнных желёз с P53 дикого типа, включая аденоидно-кистозную карциному.
Таким образом, результаты исследования указывают на перспективную альтернативу существующим вариантам лечения. По сравнению с историческими результатами лечения достигнутые показатели выживаемости без прогрессирования и частоты ответа демонстрируют потенциал нового подхода. Поэтому исследования APG-115 можно рассматривать как важный шаг вперёд в лечении рака слюнных желёз.
Источники
Эта статья была полезна?
Ваш отзыв помогает нам улучшать материалы.
Комментарии читателей
Оставьте комментарий
Ваше имя и комментарий публикуются только после одобрения администратором. Ваш адрес электронной почты никогда не показывается посетителям.
Будьте первым, кто оставит комментарий.