Neue Behandlung gegen Speicheldrüsenkrebs: der MDM2-Inhibitor Alrizomadlin
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Der neue MDM2-Inhibitor APG-115 (Alrizomadlin) zeichnet sich bei Speicheldrüsenkrebs, insbesondere beim fortgeschrittenen adenoid-zystischen Karzinom, durch deutliche Antitumoraktivität und gute Verträglichkeit aus. Swiecicki und sein Team stellten diese Ergebnisse beim Multidisziplinären Symposium zu Kopf-Hals-Tumoren 2024 vor. Sie eröffnen einen vielversprechenden Ansatz gegen Speicheldrüsenkrebs, vor allem gegen das schwer behandelbare adenoid-zystische Karzinom.
Seltene Krebsarten mit begrenzten Behandlungsmöglichkeiten
Speicheldrüsenkarzinome sind seltene Tumoren, die von den Speicheldrüsen ausgehen. Sie können in den drei Paaren großer Drüsen im Kopf-Hals-Bereich – Ohrspeichel-, Unterkiefer- und Unterzungenspeicheldrüsen – sowie in verschiedenen kleinen Speicheldrüsen entstehen. Am häufigsten treten sie in der Ohrspeicheldrüse auf. Mögliche Symptome sind Schwellungen oder Knoten, Schmerzen, Schwäche oder Lähmung im Gesicht sowie gelegentlich Schluck- oder Sprechstörungen. Behandelt wird mit Operation, Strahlentherapie und in manchen Fällen Chemotherapie. Der Verlauf hängt von Tumortyp, Stadium und allgemeinem Gesundheitszustand ab. Früherkennung ist für die Behandlung entscheidend.
Die Bedeutung von MDM2 bei Krebs
Das Protein MDM2 (murines Double-Minute-2) spielt in der Krebsbiologie eine wichtige Rolle, insbesondere als negativer Regulator des tumorsuppressiven p53-Proteins. p53 reguliert den Zellzyklus, ermöglicht die Reparatur geschädigter DNA und löst in abnormen Zellen durch Apoptose den programmierten Zelltod aus. Dieser Mechanismus ist für die Krebsprävention entscheidend. MDM2 hemmt die Aktivität von p53 und führt über Ubiquitinierung zu dessen proteasomalem Abbau. Somit können Überexpression oder Hyperaktivierung von MDM2 die p53-Funktion unterdrücken und dadurch unkontrollierte Zellteilung und Tumorbildung begünstigen.
Die Rolle von MDM2 im Zusammenhang mit den „14 grundlegenden Merkmalen von Krebs“ betrifft insbesondere folgende Eigenschaften:
- Umgehung des Zelltods: Durch Unterdrückung der apoptotischen Funktion von p53 ermöglicht MDM2 Krebszellen, dem programmierten Zelltod zu entgehen.
- Anhaltende proliferative Signalübertragung: Die Hemmung von p53 kann zur Umgehung der Zellzyklus-Kontrollpunkte und zu unkontrollierter Zellvermehrung führen.
- Störung der Genomstabilität und DNA-Reparatur: Die eingeschränkte Reaktionsfähigkeit von p53 auf DNA-Schäden kann genomische Instabilität und eine Anhäufung von Mutationen verursachen und so das Fortschreiten der Krebserkrankung fördern.
MDM2-Inhibitoren gelten als potenziell wichtige Wirkstoffe der Krebstherapie. Bislang gibt es jedoch keinen von der amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA zugelassenen MDM2-Inhibitor.
Aktuelle Forschung
Der neu entwickelte MDM2-Inhibitor mit dem Code APG-115 heißt Alrizomadlin. Die Phase-I/II-Studie zeigte unter APG-115 als Einzelwirkstoff eine Gesamtansprechrate von 13% und eine Krankheitskontrollrate von 94%. Die Antitumoraktivität war beim adenoid-zystischen Karzinom besonders ausgeprägt: Hier betrugen Gesamtansprechrate und Krankheitskontrollrate 16% beziehungsweise 96%.
Bei unbehandeltem metastasiertem Speicheldrüsenkrebs ist das progressionsfreie Überleben sehr kurz; der Median beträgt lediglich 2,8 Monate.
APG-115 ist ein oral einzunehmender niedermolekularer MDM2-Inhibitor mit diesem Potenzial.
Diese Befunde führten zu der Annahme, dass APG-115 bei Speicheldrüsenkrebs ohne P53-Mutation klinisch bedeutsam wirken könnte. Die Hypothese wurde in einer multizentrischen, offenen Phase-I/II-Studie mit 31 Patienten mit messbarem metastasiertem Speicheldrüsenkrebs und Resistenz gegen Standardtherapien geprüft. Sie erhielten 2 Wochen lang täglich 160 mg APG-115, gefolgt von einer Pause von 1 Woche.
Die Ergebnisse waren besonders bei Patienten mit adenoid-zystischem Karzinom vielversprechend. Die maximal verträgliche Dosis wurde ohne erforderliche Dosisreduktion auf 160 mg festgelegt. Vier Patienten, alle mit adenoid-zystischem Karzinom, hatten ein bestätigtes partielles Ansprechen. Insgesamt wurde häufig eine Kontrolle beziehungsweise Stabilisierung der Erkrankung beobachtet, entsprechend einer hohen Krankheitskontrollrate. Bei mehr als der Hälfte verkleinerte sich der Tumor um mehr als 10%, was als Hinweis auf die Wirksamkeit gewertet wurde.
Bei manchen Patienten traten behandlungsbedingte Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen und Zytopenien auf; insgesamt zeigte sich die Behandlung jedoch gut verträglich. Die Studie schafft eine starke Grundlage, APG-115 als Option bei Speicheldrüsenkrebs mit P53-Wildtyp einschließlich adenoid-zystischem Karzinom weiterzuentwickeln.
Die Befunde bieten eine vielversprechende Alternative zu bisherigen Möglichkeiten. Gegenüber historischen Behandlungsergebnissen verdeutlichen progressionsfreies Überleben und Ansprechraten das Potenzial des neuen Ansatzes. Die Forschung zu APG-115 kann daher als wichtiger Fortschritt bei der Behandlung von Speicheldrüsenkrebs gelten.
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