تطور مهم – أصبح عدد السمات الأساسية للخلية السرطانية 14

"ما الفروق الأساسية التي تميز الخلايا السرطانية عن الخلايا الطبيعية؟» جاءت أول إجابة شاملة لهذا السؤال في 2000، وحُددت 6 سمات أساسية لتحول الخلايا الطبيعية إلى سرطانية عبر عملية متعددة المراحل.

سُميت هذه السمات 6 «Hallmarks of Cancer Cells»، وأُضيفت في السنوات اللاحقة 4 سمات جديدة إليها، فتوضحت العملية المعقدة أكثر قليلًا. وفي 2022، أُضيفت إلى سمات السرطان الأساسية 10 سمات جديدة عددها 4. وأصبح ما نعرفه عن السرطان 14 سمة أساسية وهذا عددها الآن.

استقبل العلماء هذا الخبر بحماس. وشارك كثير منهم عبر تويتر فرحتهم برؤية مجالات عملهم تُقبل ضمن السمات الأساسية لبيولوجيا السرطان.

في المقال الأصلي الأول المنشور عام 2000، نظم رائدا أبحاث السرطان Robert Weinberg من معهد وايتهيد للأبحاث الطبية الحيوية ومعهد ماساتشوستس للتقنية، و Douglas Hanahan من المعهد الفدرالي السويسري للتقنية، أحدث المعلومات المنشورة عن السرطان بوصفها سمات أساسية تشترك فيها معظم السرطانات البشرية، إن لم تكن جميعها، ضمن إطار منطقي يلخص التعقيد الاستثنائي للمرض فهذا هو الإطار المنطقي الذي وضعاه.

Douglas Hanahanأصبح لاحقًا الاسم المرتبط بـ«سمات السرطان الأساسية». وسرعان ما أصبحت الدراسة، التي عُدت علامة فارقة، مصدرًا مهمًا للباحثين بتوفيرها أساسًا شاملًا لفهم بيولوجيا السرطان ودراستها. وفي السنوات التالية أُضيفت سمات جديدة إليها.

اليوم، تُطور أدوية السرطان باستهداف سماته الأساسية.

2000 – أول سمات أساسية معروفة للسرطان

في الصياغة الأولى، أُبلغ عن 6 سمات أساسية للسرطان:

1. الاكتفاء الذاتي بإشارات النمو: تعتمد الخلايا الطبيعية للتكاثر على إشارات النمو الخارجية، بينما تستطيع الخلايا السرطانية تقليل اعتمادها على المحفزات الخارجية كثيرًا أو إلغاءه، ومن ثم توليد معظم إشارات النمو بنفسها. ووُجد لاحقًا أن السرطانات أنسجة معقدة تؤثر فيها الخلايا السرطانية في الخلايا الطبيعية المحيطة لتوفر إشارات النمو اللازمة، بجعلها متعاونين نشطين بدل متفرجين سلبيين.
2. الإفلات من إشارات تثبيط النمو: تحافظ إشارات متعددة مضادة للتكاثر على اتزان الأنسجة الطبيعية، بدفع الخلايا خارج دورة الخلية إلى راحة مؤقتة أو إلى حالة تمايز. وتفلت الخلايا المتسرطنة من هذه الإشارات بقلب آليات ضبط الدورة الخلوية، مثل تعطيل مسار pRb والإفراط في التعبير عن عوامل تحفيز النمو مثل c-myc.
3. تنشيط غزو الأنسجة وإحداث النقائل: النقائلسبب أكثر من %90 من وفيات السرطان. لذلك فإن القدرة على غزو الأنسجة البعيدة والاستقرار والنمو فيها سمة أساسية للسرطان. وتعتمد على تغير تفاعلات الخلية السرطانية مع محيطها عبر إي-كادهيرين والإنتغرينات وجزيئات الالتصاق الأخرى، وإنتاج البروتيازات المحللة للمطرس (الغزو يعني انتشار الورم من موضع بدايته إلى عمق النسيج).
4. إطلاق إمكان التكاثر غير المحدود: كي ينمو الورم، يجب أن تتكاثر الخلايا السرطانية بلا نهاية. وللخلايا الطبيعية قدرة تكاثر محدودة وتتوقف عن الانقسام في مرحلة ما إذا زُرعت مختبريًا، لكن الخلايا السرطانية فقدت آلية التقييد هذه التي يحكمها قصر التيلوميرات. ولكي تكون خالدة، تعتمد الخلايا السرطانية للحفاظ على طول تيلوميراتها فوق عتبة حرجة تتيح استمرار الانقسام على إنزيم التيلوميراز فتعتمد عليه.
5. تحفيز تكوّن أوعية جديدة (تولد الأوعية): تزداد حاجات النسيج الورمي النامي إلى الأكسجين والمغذيات. ولذلك يلزمه إنشاء أوعية جديدة بإطلاق إشارات مولدة للأوعية كي يواصل النمو. وعندما وصف المؤلفان هذه السمة، كان قد ثبت أن الأورام تمر بـ«مفتاح مولد للأوعية» يسمح بنموها من آفات مجهرية إلى آفات مرئية بالعين.
6. تطوير مقاومة للموت الخلوي المبرمج: لأن الخلود طريقة أخرى لاستمرار ازدياد عدد الخلايا السرطانية، فإن الاستماتة (الموت الخلوي المبرمج) حاجز مهم مضاد للسرطان، وتستطيع الخلايا السرطانية الإفلات من آلياتها. ويختبر الباحثون آليات الموت المبرمج بكثافة لاكتشاف أدوية جديدة.

2011 – ارتفاع السمات الأساسية للسرطان إلى 10

في 2011، نشر Weinberg و Hanahan مقالًا عن التقدم المحرز بفضل السمات المميزة للسرطان المنشورة في 2000، وعددها 6، خلال 10 سنوات. وأعلنا أيضًا سمتين أساسيتين ناشئتين للسرطان:

1. إعادة برمجة استقلاب الطاقة: بينما تستخدم الخلايا الطبيعية الغلوكوز والأكسجين لتوليد الطاقة، قد تتحول الخلايا السرطانية حتى بوجود الأكسجين إلى التحلل السكري الهوائي (إنتاج الطاقة دون أكسجين)، وهو تأثير واربورغ كما يُعرف. ورغم أن هذه الآلية أقل كفاءة، فهي أسرع وتنتج طلائع وسيطة تستخدمها الخلايا السرطانية لبناء البروتينات و DNA والدهون لدعم تكاثرها السريع.
2. الإفلات من الجهاز المناعي: أكثر سمات الخلية السرطانية تداولًا وبحثًا اليوم هي الأساليب البارعة التي تستخدمها للإفلات من المناعة. وتُسمى الأدوية التي تمنع اختباء الخلايا السرطانية من الجهاز المناعي، أو تنشطه ضد السرطان، العلاج المناعي وهذه هي تسميتها. وفحص Hanahan و Weinberg دراسات النماذج الحيوانية التي أظهرت أن السرطانات تنمو أسرع في الفئران منزوعة المناعة، وخصوصًا إذا افتقرت إلى الخلايا T السامة والمساعدة أو الخلايا القاتلة الطبيعية، وكذلك الأورام البشرية ذات ارتشاح مناعي مرتفع وإنذار أفضل كما أظهرت الملاحظات. وشملت الأدلة التي راجعاها هذه الملاحظات إلى جانب الدراسات المذكورة، دعمًا للدور المركزي للجهاز المناعي بوصفه حاجزًا أمام تشكل الأورام.
3. التهاب يدعم التسرطن (التهاب = استجابة التهابية): في 2011، وصفا أيضًا الالتهاب المحفز للورم سمة تمكينية جديدة. وبينما عُد ارتشاح الخلايا المناعية في الورم تاريخيًا علامة استجابة المناعة له، أوضح المنشور الثاني أثر بعض الخلايا الالتهابية المحفز للأورام. ودُرس أيضًا كيف يدعم الالتهاب سمات مميزة كثيرة بتوفير عوامل النمو والبقاء وتولد الأوعية، وإطلاق مواد مثل أنواع الأكسجين التفاعلية التي قد تسبب طفرات إضافية في الخلايا السرطانية المجاورة. وأُدرج أيضًا موضوع أصبح خلال العقد الماضي محور أبحاث واسعة، أظهرت ضرورة مراعاة الخلايا السرطانية ومحيطها عند دراسة بيولوجيا الورم، وهو البيئة الدقيقة للورم (TMÇ) وخُصصت لها فقرة أيضًا.
4. عدم الاستقرار الجينومي والطفرات المتراكمة: تراكم أذيات DNA أهم سبب للتسرطن. كما أن فقدان وظيفة الإنزيمات المشاركة في إصلاح DNA يعزز ازدياد اختلال بنية الجينات.

2022 – اتساع حدود بيولوجيا السرطان: سمات أساسية جديدة

بعد 10 سنوات، عاد Hanahan للتركيز على سمات السرطان المميزة، مراعيًا التقدم الكبير في أبحاث السرطان عبر البيانات الضخمة، ومؤكدًا مجددًا أثر هذه السمات في صياغة مفاهيم الاكتشافات الجديدة، وهدفه «المساعدة في جعل هذا التعقيد علمًا أكثر منطقية تدريجيًا». وفي المقال الأخير، أكدت أبحاث آخر 10 سنوات إلى حد كبير أهمية إعادة البرمجة الاستقلابية والإفلات من التدمير المناعي في السرطان، ولذلك ثُبتت السمتان الناشئتان في 2011 سماتٍ أساسية. وإضافة إلى ذلك، يقترح Hanahan سمات أساسية جديدة ناشئة:

1. اللدونة الظاهرية واضطراب التمايز: يرتبط التمايز النهائي للخلايا الطبيعية بالتوقف الدائم عن التكاثر، وتظهر أدلة متزايدة أن الخلايا السرطانية تتجنب التمايز وتطلق ما يسمى «اللدونة الظاهرية» لمواصلة النمو. أي إنها تستطيع تغيير هويتها إلى حالة أكثر ميلًا للتكاثر. وقد يحدث ذلك بأشكال مختلفة:
   • قد تعود الخلايا المقتربة من التمايز الكامل إلى حالة أقل تمايزًا.
   • قد توقف خلايا سرطانية ناشئة من خلية غير متمايزة عملية التمايز، وتبقى في حالة متمايزة جزئيًا تشبه الخلايا الجذعية.
   • قد تغير الخلايا الملتزمة بنوع تمايز معين برامجها التطورية، أو تتمايز لتكتسب سمات لا ترتبط بخلاياها الجذعية.

يقول Hanahan إن اللدونة الخلوية، شأنها شأن السمات الأخرى، ليست «اكتشافًا جديدًا» للخلايا السرطانية، بل تغيرات مرتبطة بالسرطان تطرأ على آليات موجودة تستطيع بعض الخلايا الطبيعية تفعيلها لإصلاح الأنسجة وتجديدها.

2. إعادة برمجة لاجينية غير طفرية: تعني اللاجينات ما وراء الجينات، وتدرس كيفية سلوك الجينات وتنظيمها. ولا تغير الآليات اللاجينية بنية DNA والجينات، لكنها تحدد ما إذا كان الجين نشطًا؛ أي يتغير التعبير الجيني دون طفرة. وأشهر التغيرات اللاجينية مثيلة DNA وتعديل الهيستونات. تُعد التغيرات الشاملة في المشهد اللاجيني سمة شائعة فعلًا لسرطانات كثيرة. وتستطيع الخلايا السرطانية إعادة برمجة شبكة الجينات عبر آليات لاجينية لدعم تطورها.
3. الميكروبيوم: تستوطن أجسامنا كائنات دقيقة شديدة التنوع تعيش داخلنا وعلينا، تبلغ نحو 40 تريليون خلية. وأصبحت إسهامات الميكروبيوم العميقة في صحة الإنسان ومرضه مفهومة أكثر اليوم. فوجد الباحثون مثلًا أن بعض هذه الكائنات قد يملك آثارًا واقية أو ضارة في تطور السرطان وتقدمه والاستجابة للعلاج.
4. الخلايا الهرمة: أبرز هذا المقال الجديد عن سمات السرطان الأساسية 14 أهمية الخلايا الهرمة أدواتٍ تغذي البيئة الدقيقة للورم. وفي مقال 2000، درس المؤلفان الشيخوخة حاجزًا أمام أدوية السرطان، لكنهما لم يفكرا في احتمال أن تكون كومة جسيمات خلوية بدل خلية حقيقية. وبعد أكثر من عشرين عامًا، بات دور الشيخوخة الخلوية في اتزان الأنسجة والسرطان معروفًا جيدًا، وكُشفت سمات شكلية واستقلابية مهمة مرتبطة بها. وأظهرت الأبحاث أيضًا كيف يمكن للخلايا الهرمة في سياقات معينة تحفيز تطور الورم والتسرطن. ولذلك يقترح Hanahan إدراجها مكونات مهمة للبيئة الدقيقة للورم.

• موضوع ذو صلة: كيف تدعم البيئة الدقيقة الهرمة نشوء السرطان وتقدمه؟

في كلماته الختامية، يقصد Hanahan أن تعمل أحدث السمات المضافة بوصفها سمات ناشئة، رغم التحقق الجيد من بعضها، مثل «بالونات اختبار» لتحفيز النقاش بين مجتمع أبحاث السرطان وإلهام أبحاث جديدة تواصل تحسين فهمنا لبيولوجيا السرطان.

إلى اكتشافات جديدة كثيرة في العقد القادم...