ما الالتهاب، أو الاستجابة الالتهابية؟ وما علاقته بالسرطان؟
في هذا المقال
الالتهاب, الاستجابة الالتهابية, التفاعل الالتهابي أو باسمه المعروف شعبيًا الالتهاب، هو مجموع الاستجابات الفيزيولوجية التي تقدمها الأنسجة المغذاة بالأوعية الدموية تجاه كل أنواع الضرر (عامل غريب حي أو غير حي، أو أذية نسيجية داخلية/خارجية). وأصل المصطلح لاتيني بمعنى «الإشعال»، والهدف إتاحة جذب خلايا الجهاز المناعي إلى منطقة الهجوم للقضاء على المعتدي.
استجابة الجهاز المناعي قد تكون خلوية أو خلطية (سائلة) أو وعائية.
رغم أن الالتهاب حالة مرضية عادة، فإن التفاعل الالتهابي استجابة يقدمها الجسم فيزيولوجيًا. ورغم استخدام كلمة الالتهاب شعبيًا لهذا التفاعل، فإنها تُستخدم كثيرًا أيضًا عند الخراج، ولذلك يكون استخدام مصطلح التفاعل الالتهابي أدق. ويشكل موضوع الالتهاب الأساس المرضي للأمراض.
أعراض الالتهاب
توجد 5 علامات رئيسية للالتهاب العام؛
- الاحمرار
- الألم
- ارتفاع الحرارة موضعيًا
- التورم و
- فقدان الوظيفة
السرطان والالتهاب
يظهر الالتهاب أيضًا بوصفه أحد الخصائص الأساسية الـ10 للسرطان. ولا تضم بيئة الورم الخلايا السرطانية وحدها، بل خلايا الجهاز المناعي المرتبطة بالالتهاب أيضًا؛ وتسمى هذه البيئة البيئة الدقيقة للورم . وبزيادة عدد عوامل النمو والإنزيمات، تخلق هذه الخلايا بيئة تدعم تكون أوعية جديدة للسرطان وانتشاره. كما تنتج جذور الأكسجين التفاعلية، فتسبب أضرار DNA والتسرطن.
يمهد الالتهاب لنشوء السرطان ويدعم جميع مراحل تكون الورم. وتدخل الخلايا السرطانية، والنسيج الضام المحيط، والخلايا المناعية الالتهابية معًا في تفاعلات متبادلة منظمة جيدًا لتشكيل بيئة دقيقة ورمية (TMÇ) التهابية. وتتميز الخلايا داخل TMÇ بمرونة عالية جدًا، وتغير خصائصها الشكلية والوظيفية باستمرار. وسيكون تحديد القواعد الأساسية التي تدير الآليات الجزيئية والخلوية للالتهاب المحفز للورم ضروريًا لتطوير علاجات أكثر فعالية ضد السرطان.
كما قد يُحفز الالتهاب المرتبط بالسرطان في أوقات مختلفة من تطور الورم. ولذلك من المهم فهم كيف يبدأ الالتهاب ويستمر في السرطان، من حيث الزمن والمحفز، لفهم أدواره وآليات تأثيره والتدخل فيها (الشكل 1).
الشكل 1: A) قد يُحفز الالتهاب المرتبط بالسرطان في أوقات مختلفة من تطور الورم. وقد يسبق، بصورة مناعة ذاتية أو عدوى، التسرطن ، أو تحفزه الخلايا السرطانية أو العلاج المضاد للسرطان. B) قد تسبب عوامل كثيرة، داخل خلوية أو مرتبطة بخلايا المضيف أو بيئية، التهابًا مرتبطًا بالورم في أنواع أورام مختلفة.
الالتهاب المزمن والعدوى والمناعة الذاتية قبل تكون الورم
نحو هذه النسبة من جميع حالات السرطان، %15-20، تسبقها عدوى أو التهاب مزمن أو مناعة ذاتية في النسيج أو العضو نفسه. وفي هذه الحالات يُحفز الالتهاب الداعم للسرطان قبل تكون الورم بوقت طويل.
كما توجد عوامل بيئية مختلفة تمهد للسرطان وتحفزه كليًا أو جزئيًا عبر إثارة الالتهاب المزمن، سواء كان أحيانًا منخفض الدرجة أو شديدًا. وقد يحدث الالتهاب هنا قبل تطور الورم أو معه. وبالنسبة لخلايا المضيف، قد تكون هذه العوامل جهازية أو خاصة بموضع وعضو. مثلًا، يسبب دخان التبغ أولًا التهاب الرئة والمجاري التنفسية ويحفز سرطان الرئة و ورم المتوسطة . أما الالتهاب منخفض الدرجة الناجم عن السمنة وفرط سكر الدم فعادة جهازي، وقد يزيد خطر سرطانات مختلفة كثيرة، منها الكبد والبنكرياس والقولون والثدي. ويمكن النظر إلى السكري من النوع II، الذي اعتُبر سابقًا عامل خطر مستقلًا للسرطان، باعتباره جزءًا من الالتهاب وأذية الأنسجة المرتبطين بالسمنة.
الالتهاب الناجم عن الورم
مع ذلك، لا تتطور غالبية السرطانات قبل التهاب مزمن طويل الأمد. فمثلًا، رغم تمهيد مرض الأمعاء الالتهابي للسرطان المرتبط بالتهاب القولون، فإن نحو %2 فقط من سرطانات القولون والمستقيم يسبقها التهاب أمعاء. كما أن تثبيط الاستجابات الالتهابية في التجارب الحيوانية منع نمو الورم وتقدمه حتى في السرطانات التي تبدو غير التهابية.
إن تجنيد الخلايا المناعية وزيادة تعبير الوسائط الالتهابية في السرطانات التي وُصفت سابقًا بأنها «غير التهابية»، بهدف دعم نمو الورم وإعادة تشكيل TMÇ لصالحه، أدى إلى ظهور مصطلح «الالتهاب الناجم عن الورم» (TKİ).
لكن محفزات TKİ قد تختلف بين الأورام الغنية بالميكروبات والمعقمة. فمثلًا، في السرطان المرتبط بالتهاب القولون، يؤدي اضطراب الحاجز المعوي الواقي الناجم عن الجينات الورمية في موضع تكون الورم إلى انتقال البكتيريا المتعايشة ومنتجاتها، فتتعرف إليها الخلايا النقوية المرتبطة بالورم لتحفيز إنتاج IL-23 وTKİ المعتمد على IL-23.
في المقابل، قد ينجم المحفز الالتهابي الأولي في الأورام غير المرتبطة بالأسطح المخاطية عن استشعار التحول الورمي أو التغيرات الاستقلابية أو موت الخلايا أو نقص الأكسجة.
الالتهاب المرتبط بالعلاج في السرطان
نوع آخر هو الالتهاب المرتبط بالعلاج الذي يتطور استجابة لعلاجات السرطان المختلفة، بما فيها الكيميائي والإشعاعي، ومؤخرًا للارتشاح المناعي الذي تسببه علاجات بيولوجية أو مناعية مختلفة. وتنشيط الجهاز المناعي في الورم بعد العلاج هو المنطق الأساسي للعلاجات المناعية الحالية. كما قد تكون هذه العملية مفيدة بالتأكيد لتحفيز استجابات مناعية مضادة للورم تعمل مع العلاجات القياسية.
في بعض الحالات، قد يحفز إطلاق الأنماط الجزيئية المرتبطة بالضرر، مثل ATP وبروتين مجموعة الحركة العالية 1 (High Mobility Group Box 1)، من الخلايا الورمية المُهاجمة والمحتضرة إنتاج IL-1α وسيتوكينات أخرى منبهة للمناعة. ومع زيادة إطلاق المستضدات الورمية الجديدة، قد يحفز ذلك استجابات خلايا T المضادة للورم الناشئة من جديد ويحافظ عليها، أو قد يؤدي إلى تثبيط المناعة. لكن المحصلة تعتمد على كيفية تأثير الأنظمة السامة للخلايا أو العلاجات الإشعاعية المعنية في تنشيط الخلايا المناعية المضادة للسرطان ووظيفتها.
كما أن أورامًا كثيرة قاصرة في الموت الخلوي الاستماتي (المبرمج)، ولذلك قد يكون الموت بالنخر منبهًا للمناعة. مثلًا، قد يحفز الموت النخري المبرمج للخلايا الورمية، حتى مع المستضدات بين الخلايا المحتضرة والباقية، مناعة مضادة للورم موضعية و بعيدة عن موضع العلاج من هذا النوع المناعي.
ومن المهم أن تدمير الأورام جزئيًا بالعلاج وإطلاق مادة الخلايا الميتة سيحملان أيضًا في حالات كثيرة آثارًا مثبطة للمناعة. وسيحفزان استجابة التهابية تشبه أذية النسيج الطبيعي، تتبعها استجابة التئام الجروح وإصلاح الأنسجة. وهنا يحفز تعرف خلايا TMÇ إلى الخلايا الورمية المحتضرة إنتاج السيتوكينات وعوامل النمو وتجنيد مزيد من هذه الخلايا. وقد تعمل عوامل النمو المؤثرة من خارج الخلية عمومًا كإشارات مضادة لموت الخلايا، فتقلل فعالية العلاج المعطى.
الخلايا الجذعية السرطانية أقل تكاثرًا ونشاطًا استقلابيًا، ولذلك هي أقل حساسية لأشكال كثيرة من العلاج الكيميائي والإشعاعي. وتوفر زيادة تجنيد الخلايا النقوية وإطلاقها نوكليوتيدات البيريميدين مقاومة سرطانات البنكرياس لجيمسيتابين، وهذا مثال على الدور الاستقلابي غير المناعي للخلايا الالتهابية في مقاومة العلاج.
آلية أخرى أن العلاجات الكيميائية تسبب أذية الأنسجة الطبيعية، خاصة في الأمعاء، وانتقال المنتجات الميكروبية الالتهابية وتنشيط الالتهاب الجهازي. وهذا يحفز الأورام أكثر في متلازمة خلل التنسج النقوي وسرطانات نقيلية مختلفة تُسرع فيها المنتجات الميكروبية النقائل.
وفي الختام، لا يتطور الالتهاب المرتبط بالعلاج إلا بعده، لكنه قد يؤدي دورًا مهمًا في تحديد فعاليته أو مقاومته. وفي هذا السياق، فإن تحديد الإشارات الدقيقة التي تحفز الالتهاب أثناء تطور الورم سيساعد بلا شك على فهم أفضل وأوسع لكيفية تشكيل تطور الورم لبيئته TMÇ.
مصادر ومحفزات إحداث الالتهاب أثناء تكون الورم
توجد آليات مختلفة لكيفية إحداث الاستجابات الالتهابية الأولية، وللأسباب والمحفزات المرتبطة بها (الشكل 1B).
من السمات المميزة للسرطان فقدان وظائف كبح الورم الخاصة بالخلية. ومن أكثر الكوابح تعرضًا للطفرات الجين المشفر لبروتين p53، وهو Tp53. ولبروتين P53 وظائف متعددة لتنظيم الاستتباب الخلوي، إحداها التضاد النسخي مع العامل النووي-κB (NF-κB)، وهو منظم إيجابي مهم للالتهاب. وبما أن إشارات تنشيط NF-κB موجودة دائمًا في TMÇ وحتى في الأنسجة الطبيعية، فإن فقدان p53 الوظيفي يزيد تعبير الجينات الالتهابية المعتمدة على NF-κB. وهذا يزيد تقدم الورم والنقائل في سرطان القولون والمستقيم. وقد يمنع فقدان كوابح الورم أيضًا الإصلاح الصحيح لـDNA، ويسرع أضراره المحفزة لمسارات الالتهاب المرتبط بأذية DNA.
إذا سبق نشوء الورم وتقدمه في البداية عامل ممرض مثل HPV (فيروس الورم الحليمي البشري)، فإن التعرف إلى العوامل الممرضة المستمرة سيحفز بالطبع استجابات التهابية مختلفة. وهذا من أبسط الأمثلة على أن تعرف مسببات السرطان الممرضة عبر المستقبلات «التقليدية» التي تتعرف إلى هذه الأنماط الجزيئية المحفوظة سيحفز استجابات التهابية فطرية.
نموذج آخر أن أنواعًا كثيرة من السرطان يمكن أن تحفزها الميكروبيوتا المتعايشة، إما بالتصاق الكائنات الدقيقة بالخلايا السرطانية أو بإطلاق مستقلبات ميكروبية من بعيد تنشط الالتهاب. وقد تنتقل هذه الكائنات ومنتجاتها حتى إلى موضع النقائل مع الأورام، فتكون مصدرًا للالتهاب هناك.
رغم اختلاف مصدر الالتهاب و/أو محفزه في السرطان، يبدو أن تحفيزه يرتبط دائمًا ارتباطًا وثيقًا بظهور عوامل ضرورية قطعًا للعملية الورمية؛ مثل تغيرات الجينات الورمية وكوابح الأورام، أو العدوى في السرطانات الميكروبية المنشأ، أو اختلال وظيفة الحاجز نتيجة فقدان تنظيم الأنسجة الناجم عن التحول. ولأن الالتهاب مرتبط بحيث يُستحث خلال الاستجابات لفقدان الاستتباب النسيجي، فإن استحثاثه «مبرمج مسبقًا» في البرامج الجينية والنسخية اللازمة للتحول الورمي، وبالتالي في ظروف كثيرة.
وفي الختام
كشفت الدراسات على آليات المسارات الالتهابية المحفزة للأورام في السرطان أن الأورام تستخدم لصالحها هذه المسارات التي تطورت لتوسيط المناعة ضد العدوى ودعم الاستتباب النسيجي. وقد يتبع إحداث الالتهاب في TMÇ أوقاتًا مختلفة، فيحدث قبل بدء تكون الورم أو بعده. كما قد يبقى صامتًا حتى المراحل المتأخرة للنقائل أو مقاومة العلاج.
ومن المهم وجود محفزات مختلفة عدة تُحدث الالتهاب في الأورام. ومنها الكائنات الدقيقة المسرطنة والعوامل البيئية والالتهاب منخفض الدرجة المرتبط بالسمنة، وكذلك الكائنات المتعايشة المرتبطة باضطراب الحاجز الظهاري.
مع التوسع المستمر في علاجات السرطان الحديثة، بما فيها علاجات مختلفة تعتمد مباشرة على الخلايا المناعية (علاجات نقاط التفتيش المناعية واللقاحات وخلايا CAR T)، سيكون من الضروري كشف دور المسارات المناعية والالتهابية في مقاومة العلاج. كما أن إمكان دور الالتهاب في جميع مراحل تطور الورم يعني أن الأبحاث المقبلة ستكشف الآليات الجزيئية والخلوية للالتهاب والخلايا المناعية، خاصة في تكون الورم المبكر والنقائل. وهذا سيتيح علاجات دقيقة لأنواع كثيرة من السرطان.
المصادر
هل كان هذا المقال مفيدًا لك؟
تساعدنا ملاحظاتك على تحسين المحتوى.
تعليقات القراء
شارك تعليقك
لا يُنشر اسمك وتعليقك إلا بعد موافقة المسؤول. لا يُعرض بريدك الإلكتروني للزوار مطلقًا.
كن أول من يعلّق.