İnflamasiya, iltihab nədir? Xərçənglə əlaqəsi necədir?

İnflamasiya, enflamasiya, iltihab və ya xalq arasında tanınan adı ilə iltihablanmaqan damarları ilə qidalanan toxumaların hər növ zədəyə (canlı, cansız yad təsirə və ya daxili/xarici toxuma zədəsinə) verdiyi fizioloji cavabların məcmusudur. İnflamasiya latınca “oda vermək” terminindən yaranıb və məqsəd, immun sisteminə aid hüceyrələrin hücumun olduğu bölgəyə çəkilib hücumçunu məhv etməsinə imkan verməkdir.

İmmun sistemi cavabı hüceyrəvi, humoral (maye) və ya vaskulyar (damar) ola bilər.

İnflamasiya normalda patoloji vəziyyət olsa da, iltihabi reaksiya bədənin fizioloji cavabıdır. Xalq arasında iltihab sözü bu reaksiya üçün işlənsə də, tez-tez abseslərə də iltihab deyildiyi üçün “yangı” terminini işlətmək daha yerinə düşər. İltihab mövzusu xəstəliklərin patoloji əsasını təşkil edir.

İltihabın əlamətləri

Ümumi iltihabın 5 əsas əlaməti var;

1. Qızartı
2. Ağrı
3. Yerli temperatur artımı
4. Şişkinlik və
5. Funksiya itkisi

Xərçəng və iltihab

İltihab eyni zamanda Xərçəngin 10 əsas xüsusiyyətindən biri kimi qarşımıza çıxır. Şiş mühiti yalnız xərçəng hüceyrələrini deyil, iltihabla əlaqəli immun sistemi hüceyrələrini də ehtiva edir; bu mühit şiş mikromühiti adlandırılır. Bu hüceyrələr böyümə faktorları və fermentlərin sayını artıraraq xərçəngin yeni damar yaratmasını və yayılmasını dəstəkləyən mühit yaradır. Eyni zamanda reaktiv oksigen radikalları istehsal edərək DNA-nın zədələnməsinə və xərçəngə çevrilməyə səbəb olur.

İltihab xərçəngin inkişafına zəmin hazırlayır və şiş yaranmasının bütün mərhələlərini dəstəkləyir. Xərçəng hüceyrələri, həmçinin ətraf birləşdirici toxuma və iltihabi immun sistemi hüceyrələri birlikdə iltihabi şiş mikromühiti (TMÇ) yaratmaq üçün yaxşı təşkil olunmuş qarşılıqlı təsirlərə girirlər. TMÇ-dəki hüceyrələr çox yaxşı plastikliyə sahibdir və fenotipik, funksional xüsusiyyətlərini daim dəyişirlər. Şişi təşviq edən iltihabın molekulyar və hüceyrə mexanizmlərini idarə edən əsas qaydaların müəyyən edilməsi daha təsirli xərçəngəleyhinə müalicələrin hazırlanması üçün lazım olacaq.

Həmçinin xərçənglə əlaqəli iltihab şiş inkişafının müxtəlif vaxtlarında tətiklənə bilər. Buna görə iltihab və xərçəngin rollarını, təsir mexanizmlərini pozmaq üçün xərçəngdə iltihabın həm zaman, həm stimul baxımından ilk necə tətikləndiyini və davam etdiyini anlamaq vacibdir (Şəkil 1).

Şəkil 1: A) Xərçənglə əlaqəli iltihab şiş inkişafının müxtəlif vaxtlarında tətiklənə bilər. Autoimmunitet və ya infeksiya şəklində kanserogenezdən əvvəl gələ, xərçəng hüceyrələri tərəfindən və ya xərçəngəleyhinə müalicə ilə tətiklənə bilər. B) Hüceyrədaxili, sahib hüceyrəyə bağlı və ya ətraf mühitlə əlaqəli bir çox amil müxtəlif şiş növlərində şişlə əlaqəli iltihaba səbəb ola bilər.

Şiş yaranmasından əvvəl xroniki iltihab, infeksiya və autoimmunitet

Bütün xərçəng hallarının təxminən %15-20sindən əvvəl eyni toxuma və ya orqan bölgəsində infeksiya, xroniki iltihab və ya autoimmunitet gəlir. Belə hallarda xərçəngi təşviq edən iltihab tətiklənir və bu, şiş yaranmasından çox əvvəl baş verir.

Həmçinin bəzən aşağı dərəcəli və ya güclü olsa da, xroniki iltihabı tətikləyərək tam və ya qismən xərçəngə zəmin hazırlayan və onu təşviq edən müxtəlif ətraf mühit amilləri var. Bu halda iltihab şiş inkişafından əvvəl və ya şişlə birlikdə yarana bilər. Sahib hüceyrə ilə əlaqəli olaraq bu amillər sistemik və ya bölgəyə, orqana xas ola bilər. Məsələn, tütün tüstüsü əvvəlcə ağciyər və tənəffüs yollarının iltihabına səbəb olur, ağciyər xərçəngini və mezoteliomanı təşviq edir. Digər tərəfdən piylənmə və hiperqlikemiyanın (qan şəkərinin yüksəkliyi) yaratdığı aşağı dərəcəli iltihab adətən sistemikdir və qaraciyər, mədəaltı vəzi, kolon (yoğun bağırsaq), süd vəzi xərçəngi daxil müxtəlif xərçənglərin riskini artıra bilər. Əvvəllər xərçəng üçün müstəqil risk amili sayılan tip-II diabet piylənməyə bağlı iltihabın və toxuma zədəsinin hissəsi kimi görülə bilər.

Şiş mənşəli iltihab

Bununla yanaşı, xərçənglərin çoxu uzunmüddətli xroniki iltihabdan əvvəl inkişaf etmir. Məsələn, iltihabi bağırsaq xəstəliyi kolitlə əlaqəli xərçəngə zəmin hazırlasa da, kolorektal xərçənglərin yalnız təxminən %2-sində əvvəlcədən bağırsaq iltihabı var. Həmçinin heyvan təcrübələrində iltihabi cavabların basqılanması hətta görünüşcə iltihabi olmayan xərçənglərdə şiş böyüməsini və irəliləməsini əngəlləyib.

Əvvəllər “iltihabi olmayan” kimi təsvir edilən xərçənglərin immun hüceyrələrini toplaması, şiş böyüməsini dəstəkləmək və TMÇ-ni öz xeyrinə yenidən formalaşdırmaq üçün iltihabi vasitəçilərin ekspressiyasını (ifadəsini) artırması “şiş mənşəli iltihab” (TKİ) termininin yaranmasına səbəb olub.

Lakin mikroblarla zəngin və steril şişlərdə TKİ tətikləyiciləri fərqli ola bilər. Məsələn, kolitlə əlaqəli xərçəngdə şişin yarandığı bölgədə qoruyucu bağırsaq baryerinin onkogen mənşəli pozulması IL-23 istehsalını və IL-23-ə bağlı TKİ-ni tətikləmək üçün şişlə əlaqəli mieloid hüceyrələrin tanıdığı kommensal bakteriyaların və bakterial məhsulların yer dəyişməsinə səbəb olur.

Bunun əksinə, selikli səthlərlə əlaqəli olmayan şişlərdə ilkin iltihabi tətikləyici onkogen transformasiyanın, metabolik dəyişikliklərin, hüceyrə ölümünün və ya hipoksiyanın hiss edilməsindən qaynaqlana bilər.

Xərçəngdə müalicəyə bağlı iltihab

Başqa iltihab növü kimyaterapiya və radioterapiya daxil müxtəlif xərçəngəleyhinə müalicələrə, son vaxtlar isə müxtəlif bioloji müalicələrin və ya immunoterapiyaların yaratdığı immun infiltrasiyasına cavab olaraq inkişaf edən müalicəyə bağlı iltihablardır. Müalicədən sonra şişdə immun sisteminin fəallaşması mövcud immunoterapiyaların əsas məntiqidir. Həmçinin bu proses standart müalicələrlə birlikdə işləyəcək şişəleyhinə immun cavablarının stimullaşdırılması üçün mütləq faydalı ola bilər.

Bəzi hallarda hücuma məruz qalan və ölməkdə olan şiş hüceyrələrindən ATP və Yüksək Mobillik Qrupu Zülalı 1 (High Mobility Group Box 1) kimi zədə ilə əlaqəli molekulyar nümunələrin ifrazı IL-1α və immun sistemini stimullaşdıran digər sitokinlərin istehsalını tətikləyə bilər. Bu, şiş neoantigenlərinin artan ifrazı ilə birlikdə de novo şişəleyhinə T-hüceyrə cavablarını tətikləyə və davam etdirə, yaxud immunosupressiyaya (immunitetin basqılanmasına) səbəb ola bilər. Lakin yekun nəticə müvafiq sitotoksik sxemlərin və ya radioterapiyaların xərçəngəleyhinə immun hüceyrələrinin fəallaşmasına və funksiyasına necə təsir etməsindən asılı olacaq.

Həmçinin bir çox şişdə apoptotik (proqramlaşdırılmış) hüceyrə ölümü yetərsizdir və buna görə nekrozla hüceyrə ölümü immun sistemi üçün stimullaşdırıcı ola bilər. Məsələn, şiş hüceyrələrinin nekroptotik ölümü ölməkdə olan və qalan şiş hüceyrələri arasındakı antigenlərdə belə yerli və abskopal şişəleyhinə immuniteti tətikləyə bilər.

Mühüm olaraq, bir çox halda müalicələrlə şişlərin qismən məhvi və ölü hüceyrə maddəsinin ifrazı da immunosupressiv təsirlərə malik olacaq. Sonra yara sağalması və toxuma bərpası ilə davam edən, normal toxumanın zədələnməsinə bənzər iltihabi cavabı stimullaşdıracaq. Burada ölməkdə olan şiş hüceyrələrinin tanınması TMÇ hüceyrələri tərəfindən sitokinlərin və böyümə faktorlarının istehsalını, bu hüceyrələrin əlavə cəlbini stimullaşdıracaq. Hüceyrə xaricindən təsir edən bu böyümə faktorları ümumilikdə hüceyrə ölümünə qarşı siqnallar kimi işləyə bilər və bu, tətbiq olunan müalicənin təsirliliyini azaldacaq.

Xərçəng kök hüceyrələri daha az proliferativ və metabolik baxımdan az fəal olduqları üçün bir çox kimyaterapiya və radioterapiya formasına daha az həssasdır. Mieloid hüceyrələrin cəlbinin artması və onların pirimidin nukleotidləri ifraz etməsi mədəaltı vəzi xərçənglərinin gemsitabin müqavimətini təmin edir; bu, iltihabi hüceyrələrin müalicə müqavimətində qeyri-immun, metabolik roluna nümunədir.

Başqa mexanizm kimyaterapiyaların xüsusilə bağırsaqda normal toxuma zədəsinə, iltihabi mikrob məhsullarının translokasiyasına və sistemik iltihabın fəallaşmasına səbəb olmasıdır. Bu da mikrob məhsullarının metastazı sürətləndirdiyi mielodisplastik sindrom və müxtəlif metastatik xərçənglərdə şişləri daha çox təşviq edir.

Nəticə olaraq müalicəyə bağlı iltihab yalnız müalicədən sonra inkişaf edir, lakin müalicənin təsirliliyinin və ya müqavimətin müəyyən edilməsində mühüm rol oynaya bilər. Bu baxımdan şiş inkişafı zamanı iltihabı tətikləyən dəqiq siqnalların müəyyən edilməsi şübhəsiz şiş inkişafının TMÇ-ni necə formalaşdırdığını daha yaxşı və geniş anlamağa kömək edəcək.

Şiş yaranması zamanı iltihabın induksiyası üçün mənbələr və stimullar

İlkin iltihabi cavabların necə induksiya oluna biləcəyinə, müvafiq səbəblərə və stimullara dair müxtəlif mexanizmlər var (Şəkil 1B).

Xərçəngin fərqləndirici xüsusiyyətlərindən biri hüceyrəyə xas şişbasqılayıcı funksiyaların itməsidir. Ən çox mutasiyaya uğrayan şişbasqılayıcılardan biri p53 zülalını kodlaşdıran Tp53-dür. P53 zülalı hüceyrə homeostazını tənzimləmək üçün çoxşaxəli funksiyalara sahibdir; bunlardan biri iltihabın mühüm müsbət tənzimləyicisi Nüvə Faktoru-κB (NF-κB) ilə transkripsion antaqonizmidir. NF-κB-ni fəallaşdıran siqnalların həmişə TMÇ-də və hətta normal toxumada olduğunu nəzərə alsaq, funksional p53-ün itkisi NF-κB-yə bağlı iltihabi genlərin ifadəsinin artmasına səbəb olur. Bu da kolorektal xərçəngdə şişin irəliləməsini və metastazı artırır. Şişbasqılayıcıların itkisi düzgün DNA bərpasını da əngəlləyə və DNA zədəsinə bağlı iltihab yollarını tətikləyən DNA zədəsini sürətləndirə bilər.

Şişin inkişafı və irəliləməsinə başlanğıcda HPV (insan papilloma virusu) kimi patogen öncüllük edirsə, davamlı patogenlərin tanınması əlbəttə müxtəlif iltihabi cavabları təşviq edəcək. Bu qorunmuş molekulyar qəlibləri tanıyan “klassik” reseptorlarla xərçəngə səbəb olan patogenlərin tanınmasının təbii iltihabi cavabları tətikləməsi ən sadə nümunələrdəndir.

Başqa paradiqma bir çox xərçəng növünün ya mikroorqanizmlərin xərçəng hüceyrələrinə yapışması, ya da iltihabı fəallaşdıran mikrob metabolitlərinin uzaq ifrazı ilə kommensal mikrobiota tərəfindən tətiklənə bilməsidir. Bu mikroorqanizmlər və mikrob məhsulları şişlərlə birlikdə hətta metastaz bölgəsinə gedə və metastazda iltihab mənbəyi ola bilər.

Xərçəngdə iltihabın mənbəyi və/və ya tətikləyicisi fərqli olsa da, iltihabın tətiklənməsinin həmişə onkogen proses üçün mütləq lazımi amillərin ortaya çıxması ilə sıx əlaqəli olduğu görünür: onkogenlərdə və şişbasqılayıcılarda dəyişikliklər, mikrob mənşəli xərçənglər üçün infeksiyalar və ya transformasiya mənşəli toxuma təşkilatlanmasının itkisinə görə baryer funksiyasının pozulması kimi. İltihab toxuma homeostazının itkisinə cavablar zamanı induksiya ediləcək şəkildə əlaqələndiyi üçün iltihabın induksiyası onkogen transformasiya üçün lazımi genetik və transkripsion proqramlarda, buna görə bir çox şəraitdə “əvvəlcədən kodlaşdırılıb”.

Nəticə olaraq

Xərçəngdə şiştörədici iltihabi yol mexanizmlərinin tədqiqatları infeksiyaya qarşı immunitetə vasitəçilik və toxuma homeostazını dəstəkləmək üçün təkamül etmiş bu yolların şişlər tərəfindən öz xeyirlərinə istifadə olunduğunu ortaya çıxarıb. TMÇ-də iltihabın induksiyası müxtəlif zamanlarda baş verə bilər. Şiş yaranmasının başlanmasından əvvəl və ya sonra ola bilər. Həmçinin metastazın və ya müalicə müqavimətinin gec mərhələlərinə qədər səssiz qala bilər.

Mühüm olaraq şişlərdə iltihabı induksiya edən bir neçə müxtəlif stimul var. Kanserogen mikroorqanizmlər, ətraf mühit amilləri və piylənmə ilə əlaqəli aşağı dərəcəli iltihab, həmçinin epitel baryerinin pozulması ilə əlaqəli kommensal mikroorqanizmlər nümunələrdir.

Birbaşa immun hüceyrələrinə əsaslanan müxtəlif müalicələr (nəzarət nöqtəsi immunoterapiyaları, peyvəndlər və CAR T hüceyrələri) daxil müasir xərçəng müalicələri daim genişləndikcə müalicə müqavimətində immunitet və iltihabi yolların rolunu ortaya çıxarmaq zəruri olacaq. Həmçinin iltihabın şiş inkişafının bütün mərhələlərində rol oynaya biləcəyi nəzərə alınanda gələcək tədqiqatlar xüsusilə erkən şiş yaranmasında və metastazda iltihabın və immun hüceyrələrinin molekulyar, hüceyrə mexanizmlərini ortaya çıxaracaq. Bu da bir çox xərçəng növü üçün dəqiq müalicələrə imkan verəcək.