Abskopal təsir: İmmun sisteminin gizli gücü ilə xərçəng müalicəsi – Həqiqət, yoxsa şişirtmə?

Bədənimiz geniş, mürəkkəb, təfərrüatlı və əlaqəli döyüş meydanıdır. Hər millisaniyədə böyük-kiçik döyüşlər gedir; hər saniyə biri bitir, digəri başlayır. Hər hüceyrə davamlılığı üçün lazım olan şərtləri təmin etməyə çalışır. Bu zaman bədəndə faydalı və faydasız mexanizmlər, hüceyrəyə döyüşü qazandıran taktikalar yarana bilər. Bu döyüşdə bir tərəf olmadığı kimi, döyüşən hüceyrələr də tərəf tutacaq şüura malik deyil. Bədənimiz sağlamlığımız üçün mübarizə apararkən xərçəng hüceyrəsi kimi hüceyrələr də öz növləri üçün mübarizə aparır. Təkamüldə bu təbii prosesdən çox vaxt bədənimiz qalib çıxıb. İnsanlığın xərçənglə mübarizəsi davam edir və hər gün yeni “texnologiyalar” üzə çıxır. Bunlar immun hüceyrələrinin gen mühəndisliyi ilə dəyişdirilməsindən şiş ablasiyası (yandırma, dondurma) cihazlarına qədər uzanır. Hər döyüşdə olduğu kimi, yeni texnologiyalar inkişaf edir və döyüşün gedişini ciddi dəyişdirir.

Radioterapiyaionlaşdırıcı şüalanmaya əsaslanan müalicədir və son 70 ildə xərçənglə mübarizədə əməliyyat və kimyaterapiya ilə yanaşı ən çox seçilən üsullardandır. Şiş bölgələrinə yüksək dozalı radioaktiv şüalar göndərilir. Bu “bombardman”la normal toxumaya minimum zərər verərək hədəfdəki şişləri məhv etməyə çalışırlar. Lakin bəzi hallarda şüanın birbaşa hədəf almadığı bölgələrin şişlərində də azalma görülür. Bu qəribə hadisənin səbəbi nədir? Belə yerli hücumların təsiri düşündüyümüzdən uzağa gedirmi?

Bu maraqlı döyüş hekayəsindən əvvəl bir neçə məlumat verilməlidir:

Abskopal təsir nədir; mexanizmi necədir?

Abskopal sözü latınca “ab” (“uzaqda, ötədə”) və qədim yunanca “σκοπός” (“skopós”, yəni “hədəf”) sözlərindən yaranıb (R. H. Mole, 1953), “hədəfdən kənar” deməkdir. Müəyyən bölgəyə təsir edən amilin bir müddət sonra dolayı yolla başqa bölgəyə də təsiridir. Onkologiya baxımından abskopal təsir yerli radioterapiyanın immun sistemi elementlərini stimullaşdırıb bədəni həyəcan vəziyyətinə gətirməsi və dolayı yolla başqa metastatik şişlərin də təbii şəkildə aradan qaldırılması kimi təsvir edilə bilər.

Abskopal təsirin işləmə mexanizmi barədə bir neçə təklif var (onkolitik virus terapiyaları, onkolitik maddə və s.). Buna görə hələ mexanizm xəritəsindən danışmaq olmaz. Ən geniş təklif belədir: xərçəngli bölgə radioaktiv şüalarla bombardman edilir; həmin bölgədə hüceyrələr ölərkən alarmin adlı təhlükə siqnal molekulları yayırlar. Bu molekullar aidiyyəti ötürmə sistemlərinə (Damage-associated Molecular Patterns, DAMPs) çatanda monosit adlı ağ qan hüceyrələri bölgəyə toplanır. Bu yığılma dendritik hüceyrə adlı, naiv TH0 deyilən, fərqlənməyə hazır T hüceyrələrinə (ağ qan hüceyrələrinə) şişlə mübarizə üçün lazım olan antigenləri verən hüceyrələri stimullaşdırır. Bu “həyəcan” qan dövranı ilə bütün bədəndə əks-səda verir və əsas hədəfdən kənarda T hüceyrələrinin qarşılıqlı təsir edə bildiyi digər şişlərdə də azalma görünür.

- Əlaqəli mövzu: Radioterapiya xərçəng vaksini təsiri yarada bilərmi?

Abskopal təsir mexanizmi bu baxımdan xərçəngin metastaz xüsusiyyətinə bənzəyir. Metastaz təxmini olaraq xərçəngin ilkin bölgədən başqa bölgələrə köçməsidir. Fərz edilən abskopal mexanizmdəki alarminlər də qan dövranına daxil olanda başqa bölgələrə, ən yaxın dendritik hüceyrədən ən uzağına qədər çatır. Bu, ilkin bölgədən kənarda təsir-cavab yaratmaq baxımından immun sisteminin “metastaz”a bənzər cavabı sayıla bilər.

Bu təklifi başlanğıcdakı aforizmamıza uyğun məcaza çevirsək: kiçik şəhərin mərkəzi qərargahı bir bölgənin bombalandığını görür. Həyəcan verilir, əsgərlər dərhal silahlandırılıb bölgəyə göndərilir. Başqa bölgələri qorumaq üçün eyni həyəcan qalan qərargahlara da çatdırılır və eyni proses oralarda tətbiq edilir. Beləliklə, mümkün təhlükələr önlənir.

Uzun müddət radioterapiyanın immun sistemini basqılayan tərəfi müzakirə edilib. Son tədqiqatlar onun immun sistemini stimullaşdıran tərəflərini araşdırır. Abskopal təsir üzrə araşdırmalar davam edir. Aktual tədqiqatların mərkəzində abskopal təsiri nadir hadisədən üsula çevirmək; bu təsirin görünməsi üçün parametrlərin optimallaşdırılması, tətbiq olunan doza və dozalararası müddətlər dayanır.

Abskopal təsirin nadirliyini rəqəmlə ifadə edək: 2018-də yayımlanan icmalda keçmiş elmi mənbələr araşdırılarkən 1969 və 2014 arasında aydın abskopal təsir olan cəmi 46 hal bildirilib.

İmmunoterapiya və radioterapiya; yeni üsulların kəşfi

İmmunoterapiyaimmun sistemi elementlərindən istifadə edən bioloji xərçəng müalicəsidir. İmmun sistemi təbii olaraq xərçəng hüceyrələrini tapıb yox etməyə meyillidir və immunoterapiya məhz bundan yararlanır. İmmun sistemini məqsədli stimullaşdıraraq ağ qan hüceyrələrinin patrulunu artırmaq, bununla xərçəng hüceyrələrinin aşkarlanmasını və təmizlənməsini asanlaşdırmaq prinsipi ilə işləyir. Təfərrüatı burada oxuya bilərsiniz: İmmunoterapiya və xərçəng vaksinləri

Bu iki müalicə bu gün birləşdirilir. İmmunoterapiya və radioterapiyanı birləşdirən tədqiqatların bəzilərində ən yüksək səmərəlilik görülüb. Aktual şiş modellərindən alınan məlumatlar şüalanmanın birbaşa hüceyrə öldürməkdən başqa təsirlərini, məsələn abskopal təsiri də anlamağa imkan verib. Beləliklə, immunoterapiya ilə radioterapiyanın birgə, hətta kimyaterapiyadan da yararlanaraq tətbiq olunduğu kombinə terapiya (immuno-kimyoradioterapiya) yaratmaq və uğurla aparmaq səyləri indiki elmi inkişaflara və xərçənglə mübarizənin çağdaş tələblərinə uyğun müalicələrin yayılmasına imkan verəcək.

Lakin kombinə terapiyanın optimallaşdırılmasından əvvəl diqqət yetirilməli bir neçə amil, uğurlu tətbiq üçün diqqətlə izlənməli molekul və parametr var. Məsələn: CD8+ T hüceyrələri, tip-I interferonlar, Toll-bənzər reseptor 4 (TLR4) tərəfindən tanınan amfoterinlər (HMGB1) və s. Radioterapiyanın DNA zədəsi yaradıb xərçəng hüceyrələrini öldürməsi ilə yanaşı, STAT3 zülalı (transkripsiya amili), BCL-XL (antiapoptozda rol oynayan transmembran hüceyrə qişası molekulu) və VEGF (damar endotelial böyümə amili, angiogenez və vaskulogenezi stimullaşdıran zülal) kimi molekulların şüalanma ilə aktivləşməsi bütün sistemdə yan təsir yarada bilər.

Yəni yeni üsul hazırlamaq üçün irəli sürülən kimyəvi, immunoloji və radioloji müalicələr daxilində yuxarıdakı parametrlər izlənməli, boşluqlar aradan qaldırılmalı və irəli gedilməlidir. Sınaqdakı immunoloji və radioloji abskopal mexanizmlərin klinik faydasının və təkrarlana bilməsinin sübutu da üsulun səmərəliliyini artıra bilər.

Adaptiv radioterapiya və fərziyyələr

Mümkün kombinə terapiyanın kimyəvi, immunoloji və radioloji tərəfi ilə yanaşı təkamül və uyğunlaşma tərəfi də var (baxın: Xərçəngin təkamül etdiyini bilirdinizmi? Bəs qarşısını almaq olarmı?). Adaptiv radioterapiya (ART) xəstənin müalicə boyu bütün dəyişikliklərini nəzərə alaraq YART və IGRT kimi üsulların önləyə bilmədiyi parametrlərlə işləyir. Məsələn, çəki dəyişməsi, müalicə bölgəsinin zədələri, oradakı hüceyrələrin doza ehtiyacı və hüceyrə tipi… Bu üsulda yalnız ehtimal edilən immun elementləri deyil, müalicə bölgəsi və abskopal təsirli başqa bölgələrdə bütün hüceyrələrin uyğunlaşma uğuru da nəzərə alınır. Bu uğur hüceyrədən hüceyrəyə, bölgədən bölgəyə dəyişə, həmçinin bölgənin vəziyyətindən (toksiklik, qaz və maye nisbəti və s.) asılı ola bilər. Buna görə ART-nin uğur faizi universal deyil; müəyyən məlumatların toplanmasını və çoxlu fərdi parametr testini tələb edir.

Təəssüf ki, ART-nin abskopal təsirini göstərən çox az tədqiqat var, demək olar yoxdur. Buna görə bu iki anlayış barədə fikir bildirmək üçün təkamül biologiyasına və elmə əsaslanan nəticələrə müraciət etməliyik. Radioterapiya, immunoterapiya və ya mümkün kombinə müalicədə xəstənin sağlamlığı təbii olaraq çox vacibdir. Hüceyrələrin bir-biri və mühitlə uyğunlaşması adaptiv terapiya ilə dəstəkləndikcə sağlam hüceyrələrin immun elementləri ilə koordinasiyası artacaq, xərçəng hüceyrələrinin metastaz qabiliyyəti və sağlamların xərçəngləşmə riski xeyli azalacaq. Bu mikrotəkamül prosesi adaptiv terapiya ilə xərçəng görüldükdə nəzarətdə saxlanacaq, qeyd olunan müalicələrlə, bəlkə də təkrarlanmasına imkan vermədən aradan qaldırılacaq və terapiya əsaslı abskopal təsirin yayılmasına şərait yaradacaq; dolayı yolla bədəndəki qərargahın təsir sahəsi genişlənəcək, gücü artacaq. Beləliklə, təkrarlanacaq xərçəng başlanğıc yerini seçməkdə çətinlik çəkəcək və bu vaxt immun sistemi böyük ehtimalla mümkün xərçəngin qarşısını alacaq.

Nəticə

Bu düşüncə təcrübəsindən görünür ki, əsasda yenə fərdin vəziyyəti və immun sistemi dayanır. Ehtimal olunan üsulda abskopal təsir yalnız adaptiv terapiyanın nəzarətdə saxladığı şişə yönələn radioterapiyanın xəstənin immun sistemində güclü cavab yaratması ilə metod kimi işlədilə biləcək hadisə görünür. Bunlar əsaslı fərziyyə olsa da, hipotez üzrə tədqiqat başlanmalı və real nəticələrlə dəstəklənməlidir. Abskopal təsir yeni müalicəyə qapı açıb; dünyada bu mövzuda işləyən elmi qruplar var.

Lakin abskopal təsir hələ hipotez olaraq qalır. Müşahidə olunan hadisələrin işığında bunu yeni tədqiqatlarla sübut etməyə çalışmaq dəyərli görünür. Xərçəng hüceyrələrinin təbii aradan qaldırılması bədənin immunitet qazanmasına kömək etməklə yanaşı, bəlkə bir gün xərçəngin çarəsinə açılan pəncərəni də aça bilər.