Abskopaler Effekt: Krebsbehandlung mit der verborgenen Kraft des Immunsystems – Realität oder Übertreibung?

Unser Körper ist ein großes, komplexes, vielschichtiges und vernetztes Schlachtfeld. Jede Millisekunde werden große und kleine Kämpfe ausgetragen; jede Sekunde endet einer und ein anderer beginnt. Jede Zelle versucht, die Voraussetzungen für ihr Fortbestehen zu erfüllen. Dabei können in unserem Körper nützliche oder nutzlose Mechanismen und Taktiken entstehen, mit denen eine Zelle den Kampf gewinnt. So wenig es in diesem Kampf eine eindeutige Seite geben kann, haben die kämpfenden Zellen auch kein Bewusstsein, Partei zu ergreifen. Während unser Körper für unsere Gesundheit kämpft, kämpfen etwa Krebszellen für ihre eigene Art. Im Verlauf der Evolution ging unser Körper aus diesem natürlichen Prozess meist als Sieger hervor. Der Kampf der Menschheit gegen Krebs geht weiter, und täglich kommen neue „Technologien“ ans Licht. Diese reichen von der gentechnischen Veränderung von Immunzellen bis zu Geräten zur Tumorablation (Verbrennen, Einfrieren). Wie in jedem Krieg entstehen jedoch auch hier neue Technologien, die den Verlauf des Kampfes wesentlich verändern.

Strahlentherapie ist eine Behandlungsmethode, die auf der Verwendung ionisierender Strahlung beruht. Seit 70 Jahren gehört sie neben Operation und Chemotherapie zu den bevorzugten Methoden der Krebsbehandlung. Dabei werden hohe Dosen radioaktiver Strahlung auf Tumorregionen gerichtet. Mit diesem „Bombardement“ sollen die Tumoren im Zielgebiet bei möglichst geringer Schädigung normalen Gewebes zerstört werden. Allerdings wird in manchen Fällen auch eine Verkleinerung von Tumoren in Bereichen beobachtet, auf die die Strahlung nicht direkt gerichtet ist. Was verursacht dieses ungewöhnliche Phänomen? Reichen die Wirkungen solcher örtlichen Angriffe weiter, als wir denken?

Bevor wir diese interessante Kampfgeschichte erzählen, sind einige Erläuterungen nötig:

Was ist der abskopale Effekt, und wie funktioniert sein Mechanismus?

Das Wort abskopal leitet sich vom lateinischen „ab“ („fern, jenseits“) und dem altgriechischen „σκοπός“ („skopós“, also „Ziel“) ab (R. H. Mole, 1953) und bedeutet „außerhalb des Ziels“. Etwas wirkt auf eine bestimmte Region und beeinflusst nach einiger Zeit indirekt auch eine andere. Im Bereich der Onkologie kann man den abskopalen Effekt so beschreiben: Eine örtliche Strahlentherapie regt Bestandteile des Immunsystems an, versetzt den Körper in Alarmbereitschaft und führt indirekt dazu, dass auch andere metastatische Tumoren auf natürliche Weise beseitigt werden.

Für den Wirkungsmechanismus des abskopalen Effekts gibt es mehrere Vorschläge (onkolytische Virustherapien, onkolytische Substanzen usw.). Von einer vollständigen Mechanismuskarte kann daher noch nicht gesprochen werden. Der verbreitetste Vorschlag lautet: Die Krebsregion wird mit radioaktiver Strahlung bombardiert. Wenn Zellen im bestrahlten Bereich sterben, setzen sie Alarmin genannte Gefahrensignalmoleküle frei. Erreichen diese Moleküle die entsprechenden Übertragungssysteme (Damage-associated Molecular Patterns, DAMPs), sammeln sich weiße Blutkörperchen namens Monozyten in der Region. Diese Ansammlung regt Zellen an, die dendritische Zellen genannt werden und naiven, als TH0 bezeichneten, zur Differenzierung bereiten T-Zellen (weißen Blutkörperchen) die zur Tumorbekämpfung benötigten Antigene geben. Dieser „Alarm“ hallt über den Blutkreislauf im ganzen Körper wider. Auch Tumoren außerhalb der eigentlichen Zielregion, mit denen T-Zellen in Wechselwirkung treten können, werden kleiner.

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In dieser Hinsicht ähnelt der Mechanismus des abskopalen Effekts der Metastasierung von Krebs. Metastasierung bezeichnet grob die Wanderung von Krebs aus der primären Region in andere Bereiche. Ebenso gelangen die beim angenommenen abskopalen Mechanismus beteiligten Alarmine nach Eintritt in den Blutkreislauf in andere Regionen, von der nächsten bis zur entferntesten dendritischen Zelle. Betrachtet man die ausgelöste Wirkung und Reaktion außerhalb des Primärgebiets, kann dies als eine „metastasenähnliche“ Antwort des Immunsystems gelten.

Übertragen wir diesen Vorschlag in eine zu unserem anfänglichen Bild passende Metapher: Die zentrale Wache einer kleinen Stadt bemerkt, dass ein Gebiet bombardiert wird. Alarm wird ausgelöst; Soldaten werden sofort bewaffnet und dorthin entsandt. Zum Schutz der anderen Gebiete wird derselbe Alarm an die übrigen Wachen weitergegeben, und dort erfolgt das gleiche Vorgehen. So wird möglichen Bedrohungen vorgebeugt.

Lange wurde die das Immunsystem unterdrückende Wirkung der Strahlentherapie diskutiert. Neuere Studien befassen sich mit ihren das Immunsystem stimulierenden Eigenschaften. Die Forschung zum abskopalen Effekt dauert derzeit an. Im Mittelpunkt aktueller populärer Untersuchungen stehen das Ziel, den abskopalen Effekt von einer Seltenheit zu einer Methode zu entwickeln; die Optimierung der für seine Beobachtung erforderlichen Parameter sowie die verabreichten Dosen und ihre zeitlichen Abstände.

Drücken wir die Seltenheit des abskopalen Effekts in Zahlen aus: Eine 2018 veröffentlichte Übersichtsarbeit berichtete nach rückblickender Durchsicht der wissenschaftlichen Literatur von lediglich 46 eindeutigen Fällen eines abskopalen Effekts zwischen 1969 und 2014.

Immuntherapie und Strahlentherapie: die Entdeckung neuer Methoden

Immuntherapie ist eine biologische Krebsbehandlung, die Bestandteile des Immunsystems nutzt. Das Immunsystem neigt von Natur aus dazu, Krebszellen zu finden und zu beseitigen. Genau dies nutzt die Immuntherapie. Durch gezielte Stimulation des Immunsystems sollen die Patrouillen weißer Blutkörperchen verstärkt und damit Erkennung und Beseitigung von Krebszellen erleichtert werden. Eine ausführliche Darstellung finden Sie hier: Immuntherapie und Krebsimpfstoffe

Unter den heutigen Bedingungen werden beide Behandlungsverfahren kombiniert. Studien zur Kombination von Immun- und Strahlentherapie gehören zu jenen, in denen eine besonders hohe Wirksamkeit beobachtet wurde. Daten aus aktuellen Tumormodellen zeigen, dass Strahlung im Körper neben der direkten Zellabtötung weitere Wirkungen hat, etwa den abskopalen Effekt. Die Bemühungen um Entwicklung und erfolgreiche Durchführung einer kombinierten Therapie, die Immun- und Strahlentherapie vereint und sogar von Chemotherapie profitiert (Immuno-Chemoradiotherapie), werden daher die Verbreitung von Methoden ermöglichen, die den heutigen wissenschaftlichen Entwicklungen und den Anforderungen des gegenwärtigen Kampfes gegen Krebs entsprechen.

Vor der Optimierung einer solchen Kombination sind jedoch einige Aspekte zu berücksichtigen: Für ihre erfolgreiche Anwendung müssen bestimmte Moleküle und Parameter sorgfältig überwacht werden. Beispiele sind CD8+ T-Zellen, Typ-I-Interferone und Amphoterine (HMGB1), die vom Toll-ähnlichen Rezeptor 4 (TLR4) erkannt werden. Neben der Tatsache, dass Strahlentherapie durch Schädigung der DNA Krebszellen abtötet, kann die strahlenbedingte Aktivierung von Molekülen wie STAT3 (einem Transkriptionsfaktor), BCL-XL (einem Transmembran-Zellmembranmolekül mit Funktion im Antiapoptosesystem) und VEGF (vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor, ein Protein zur Stimulation von Angiogenese und Vaskulogenese) Nebenwirkungen im gesamten System auslösen.

Damit eine neue Methode entwickelt werden kann, müssen also im Rahmen der vorgeschlagenen chemischen, immunologischen und radiologischen Behandlungen die genannten Parameter verfolgt, Schwachstellen geschlossen und weitere Fortschritte erzielt werden. Zugleich könnte ein Nachweis der klinischen Wirksamkeit und Wiederholbarkeit der noch in Prüfung befindlichen immunologischen und radiologischen abskopalen Wirkmechanismen die Effizienz der Methode steigern.

Adaptive Strahlentherapie und Spekulationen

Eine mögliche Kombinationstherapie hat neben chemischen, immunologischen und radiologischen Aspekten auch eine evolutionäre und anpassungsbedingte Seite (siehe Wussten Sie, dass Krebs evolviert? Lässt sich dies verhindern?). Adaptive Strahlentherapie (ART) berücksichtigt sämtliche Veränderungen eines Patienten während der Behandlung und arbeitet mit Parametern, die andere Verfahren wie YART und IGRT nicht bewältigen. Beispiele sind Gewichtsveränderungen im Behandlungsverlauf, mögliche Verletzungen im Behandlungsgebiet, der Dosisbedarf der dortigen Zellen und der Zelltyp. Dabei wird nicht nur die Anpassungsleistung der angenommenen Bestandteile des Immunsystems berücksichtigt, sondern auch die aller Zellen im Behandlungsgebiet und in anderen Regionen mit beobachtetem abskopalem Effekt. Diese Leistungen unterscheiden sich von Zelle zu Zelle und Region zu Region und hängen vom Zustand des Gebiets ab, etwa Toxizität, Gas- oder Flüssigkeitsanteil. Deshalb ist die Erfolgsrate der ART nicht universell; sie erfordert das Sammeln bestimmter Informationen und zahlreiche individuelle Parametertests.

Leider gibt es nur wenige, vergleichsweise sogar keine Studien zur Wirkung der ART im Zusammenhang mit dem abskopalen Effekt. Um beide Begriffe zu beurteilen, müssen wir deshalb die Evolutionsbiologie und wissenschaftlich begründete Schlussfolgerungen heranziehen. Bei Strahlen- und Immuntherapie sowie einer möglichen standardisierten Kombination ist die Gesundheit des Patienten selbstverständlich sehr wichtig. Unterstützt die adaptive Therapie die Anpassungsleistung der Zellen untereinander und an ihre Umgebung, wird die Koordination gesunder Zellen mit Bestandteilen des Immunsystems zunehmen. Dadurch werden sowohl die Metastasierungsfähigkeit von Krebszellen als auch das Risiko einer Entartung gesunder Zellen erheblich sinken. Dieser mikroevolutionäre Prozess könnte mit Hilfe der adaptiven Therapie bei Auftreten eines Krebsfalls unter Kontrolle gehalten und mit den genannten Verfahren beseitigt werden – vielleicht ohne dass ein Rezidiv auftritt – und damit die Verbreitung eines therapiebasierten abskopalen Effekts ermöglichen. Indirekt würden so der Wirkungsbereich und die Stärke der körpereigenen Wache erweitert. Erneut auftretender Krebs hätte dadurch Schwierigkeiten, einen Ausgangsort zu finden. Währenddessen würde das Immunsystem diesen möglichen Krebs (höchstwahrscheinlich) verhindern.

Fazit

Dieses Gedankenexperiment zeigt, dass letztlich wieder der Zustand des Einzelnen und seines Immunsystems im Mittelpunkt steht. Bei der beschriebenen möglichen Methode erscheint der abskopale Effekt nur dann als nutzbares Verfahren, wenn die gegen den durch adaptive Therapie kontrollierten Tumor gerichtete Strahlentherapie eine starke immunologische Reaktion im Patienten auslöst. Obwohl diese Spekulationen eine Grundlage haben, müssen Untersuchungen zu dieser Hypothese begonnen und die Hypothese durch tatsächliche Ergebnisse gestützt werden. Der abskopale Effekt hat die Tür zu einer neuen Behandlungsmethode geöffnet; weltweit arbeiten wissenschaftliche Teams daran.

Der abskopale Effekt bleibt jedoch weiterhin eine Hypothese. Der Versuch, sie durch neue Studien im Licht der beobachteten Phänomene zu belegen, erscheint lohnenswert. Die natürliche Beseitigung entarteter Zellen könnte dem Körper Immunität verschaffen und vielleicht eines Tages auch ein Fenster zur Heilung von Krebs öffnen.