Efectul abscopal: tratarea cancerului cu puterea ascunsă a sistemului imunitar – Realitate sau exagerare?

Corpul nostru este un câmp de luptă vast, complex, detaliat și interconectat. În fiecare milisecundă se duc bătălii mari și mici; în fiecare secundă o bătălie se încheie și începe alta. Fiecare celulă încearcă să ajungă în starea în care poate îndeplini condițiile necesare pentru a-și menține existența. În acest proces pot apărea în corpul nostru o serie de mecanisme utile sau inutile; se pot dezvolta tactici care ajută celula să câștige lupta. Așa cum în această luptă nu poate exista o singură tabără, nici celulele care luptă nu au conștiința necesară pentru a lua partea cuiva. Cu alte cuvinte, în timp ce corpul nostru luptă pentru sănătatea noastră, celule precum cele canceroase luptă pentru propriul lor tip. În cursul evoluției, corpul nostru a ieșit adesea învingător din acest proces natural. Lupta omenirii împotriva cancerului continuă și, pe zi ce trece, ies la lumină noi „tehnologii”. Acestea se întind de la modificarea celulelor sistemului imunitar prin tehnici de inginerie genetică până la dispozitive care realizează ablația tumorilor (prin ardere, congelare). Dar, ca în orice război, și în acesta apar tehnologii noi care schimbă semnificativ cursul luptei.

Radioterapiaeste o metodă de tratament bazată pe utilizarea radiațiilor ionizante și, în ultimii 70 de ani, se numără, alături de chirurgie și chimioterapie, printre tratamentele cele mai utilizate în eforturile de tratare a cancerului. În radioterapie, spre zonele tumorale sunt trimise doze mari de raze radioactive. Prin acest „bombardament” se încearcă distrugerea tumorilor din zona vizată, cu lezarea minimă a țesuturilor normale. Totuși, în unele cazuri se observă o reducere și a tumorilor din zone pe care fasciculul nu le vizează direct. Care este cauza acestui fenomen neobișnuit? Efectele unor asemenea atacuri locale ajung mai departe decât credem?

Înainte de a prezenta această poveste interesantă de luptă, trebuie oferite câteva explicații:

Ce este efectul abscopal și care este mecanismul său?

Cuvântul abscopal este derivat din termenul latin „ab” („departe, dincolo”) și din greaca veche „σκοπός” („skopós”, adică „țintă”) (R. H. Mole, 1953) și înseamnă „în afara țintei”. Este situația în care ceva ce acționează asupra unei anumite zone influențează indirect, după un timp, și o altă zonă. În oncologie, efectul abscopal poate fi descris prin faptul că radioterapia locală stimulează componentele sistemului imunitar, pune corpul în stare de alertă și duce indirect la înlăturarea celorlalte tumori metastatice pe cale naturală.

Există câteva propuneri privind mecanismul de funcționare al efectului abscopal (terapii cu virusuri oncolitice, substanțe oncolitice etc.). Prin urmare, nu se poate vorbi încă despre o hartă a mecanismului. Cea mai răspândită propunere este următoarea: zona canceroasă este supusă unui bombardament cu raze radioactive; când celulele din zona bombardată mor, ele eliberează molecule de semnalizare a pericolului numite alarmine , iar când aceste molecule ajung la sistemele de semnalizare relevante (Damage-associated Molecular Patterns, DAMPs), în zona respectivă se acumulează globule albe numite monocite. Această acumulare stimulează și celulele dendritice, care furnizează antigenii necesari luptei împotriva tumorii unor celule naive TH0, pregătite să se diferențieze, adică unor celule T (globule albe). Această „alarmă” răsună în întregul corp prin intermediul sistemului circulator și se observă o reducere și a altor tumori cu care celulele T pot interacționa, în afara zonei vizate inițial.

- Subiect asociat: Poate radioterapia să aibă efectul unui vaccin împotriva cancerului?

Prin acest aspect, mecanismul efectului abscopal seamănă cu proprietatea cancerului de a metastaza. Metastaza înseamnă, în linii mari, migrarea cancerului din zona primară în alte regiuni. În același fel, alarminele implicate în mecanismul presupus al efectului abscopal ajung în alte regiuni atunci când intră în sistemul circulator (de la cea mai apropiată celulă dendritică până la cele mai îndepărtate). Privit ca o reacție produsă în afara zonei primare, acest lucru poate fi considerat un răspuns al sistemului imunitar asemănător unei „metastaze”.

Dacă transformăm această propunere într-o metaforă potrivită aforismului de la început: postul central de pază al unui orășel vede că o regiune este bombardată. Se dă alarma privind bombardarea regiunii, iar soldații sunt înarmați imediat și desfășurați acolo. Pentru a asigura securitatea celorlalte regiuni, aceeași alarmă este transmisă și restului posturilor de pază, unde se aplică aceeași procedură. Astfel sunt prevenite amenințările posibile.

Multă vreme s-a discutat despre latura radioterapiei care suprimă sistemul imunitar. Studiile recente abordează laturile radioterapiei care stimulează sistemul imunitar. Cercetările asupra efectului abscopal continuă în prezent. Studiile actuale de interes se concentrează pe transformarea efectului abscopal dintr-un fenomen rar într-o metodă; pe optimizarea parametrilor necesari observării efectului abscopal, pe dozele administrate și pe intervalele dintre administrări.

Să exprimăm în cifre raritatea efectului abscopal: într-o analiză publicată în 2018, examinarea retrospectivă a literaturii științifice a identificat doar 46 de cazuri în care efectul abscopal a fost observat clar între 1969 și 2014.

Imunoterapia și radioterapia: descoperirea unor metode noi

Imunoterapiaeste o metodă biologică de tratare a cancerului care folosește componentele sistemului imunitar. Sistemul imunitar tinde în mod natural să găsească și să elimine celulele canceroase, iar acesta este exact aspectul utilizat de imunoterapie. Ea funcționează prin stimularea intenționată a sistemului imunitar pentru a spori patrulele de globule albe și, astfel, pentru a facilita identificarea și eliminarea celulelor canceroase. Puteți citi aici prezentarea detaliată: Imunoterapia și vaccinurile împotriva cancerului

Aceste două metode de tratament se combină în condițiile actuale. Studiile care asociază imunoterapia cu radioterapia se numără printre cele în care s-a observat cea mai mare eficiență. Datele obținute prin modelele tumorale actuale ne-au permis să înțelegem că radiația are și alte efecte în corp, în afara distrugerii directe a celulelor (de exemplu efectul abscopal). Astfel, efortul de a crea și de a aplica cu succes o terapie combinată care să folosească împreună imunoterapia și radioterapia și să beneficieze chiar și de chimioterapie (imuno-chimioradioterapie) va permite răspândirea unor metode de tratament compatibile cu progresele științifice actuale și cu cerințele epocii prezente în lupta împotriva cancerului.

Totuși, înaintea studiilor de optimizare a terapiei combinate există câteva aspecte asupra cărora trebuie să ne concentrăm: câteva molecule și câțiva parametri care trebuie urmăriți atent pentru ca această terapie să fie aplicată cu succes. De exemplu: celulele T CD8+, interferonii de tip I, amfoterinele (HMGB1) recunoscute de receptorul de tip Toll 4 (TLR4) etc. Pe lângă faptul că radioterapia provoacă leziuni ale ADN-ului și, astfel, moartea celulelor canceroase, activarea prin radiație a unor molecule precum proteina STAT3 (un factor de transcripție), BCL-XL (o moleculă transmembranară a membranei celulare implicată în sistemul antiapoptotic) și VEGF (factorul de creștere endotelial vascular, o proteină care stimulează angiogeneza și vasculogeneza) poate produce efecte adverse la nivelul întregului sistem.

Așadar, pentru a dezvolta o metodă nouă trebuie urmăriți parametrii de mai sus în cadrul tratamentelor chimice, imunologice și radiologice propuse, trebuie remediate lacunele acestora și depășite limitele existente. În același timp, demonstrarea utilității clinice și reproductibilității mecanismelor imunologice și radiologice ale efectului abscopal aflate în testare poate crește eficiența acestei metode.

Radioterapia adaptivă și speculațiile

Într-o posibilă terapie combinată, pe lângă aspectele chimice, imunologice și radiologice, există și o latură evolutivă și legată de adaptare (consultați Știați că un cancer evoluează? Se poate preveni acest lucru?). Radioterapia adaptivă (ART) ține cont de toate schimbările prin care trece pacientul în cursul tratamentului și lucrează cu parametri pe care alte metode de radioterapie, precum YART și IGRT, nu îi pot gestiona. De exemplu: modificările greutății pacientului pe parcurs, leziunile care pot coincide cu zona tratată, necesarul de doză al celulelor din regiune, tipul celulelor de acolo… În esență, această metodă de tratament ia în considerare nu doar componentele presupuse ale sistemului imunitar, ci și succesul adaptării tuturor celulelor din zona tratată și din celelalte regiuni în care se observă efectul abscopal. Acest succes al adaptării poate varia de la o celulă la alta și de la o regiune la alta, depinzând și de starea regiunii (toxicitate, proporția de gaz, proporția de lichid etc.). De aceea, rata de succes a ART nu este universală și necesită colectarea anumitor informații și efectuarea multor teste ale parametrilor individuali.

Din păcate, există foarte puține studii, dacă nu chiar deloc, care să arate influența ART asupra efectului abscopal. De aceea, pentru a comenta aceste două concepte trebuie să apelăm la biologia evolutivă și la deducții bazate pe știință: sănătatea pacientului este, firește, foarte importantă în radioterapie, imunoterapie sau în tratamentele în care o posibilă terapie combinată este transformată într-o metodă. Pe măsură ce terapia adaptivă susține succesul adaptării celulelor individului una față de alta și față de mediul în care se află, aceasta va spori coordonarea celulelor sănătoase cu componentele sistemului imunitar și va reduce semnificativ riscul de transformare malignă a celulelor sănătoase, precum și capacitatea celulelor canceroase de a metastaza. Cu ajutorul terapiei adaptive, acest proces microevolutiv va putea fi ținut sub control atunci când este observat un caz de cancer; prin metodele de tratament menționate, va fi înlăturat, poate chiar fără a permite recidiva, și va putea permite răspândirea efectului abscopal bazat pe terapie, extinzând indirect aria de acțiune și puterea postului de pază al corpului. Astfel, cancerul care ar recidiva va avea dificultăți în a-și găsi un loc de pornire și, în acest răstimp, sistemul imunitar va preveni, cel mai probabil, acest cancer posibil.

Concluzie

Acest experiment de gândire arată că la bază se află tot starea indivizilor și situația sistemului lor imunitar. În metoda posibilă descrisă, efectul abscopal pare să poată fi folosit ca metodă numai dacă radioterapia îndreptată asupra tumorii ținute sub control prin terapia adaptivă provoacă o reacție imunologică puternică în sistemul imunitar al pacientului. Deși acestea sunt speculații cu un anumit fundament, este necesară inițierea cercetărilor asupra acestei ipoteze și susținerea ei prin rezultate reale. Efectul abscopal a întredeschis ușa către o metodă nouă de tratament; există echipe de cercetare științifică din întreaga lume care lucrează în acest domeniu.

Totuși, efectul abscopal rămâne încă o ipoteză. Încercarea de a-l demonstra prin studii noi pare un efort valoros în lumina fenomenelor observate. Eliminarea pe cale naturală a celulelor devenite canceroase ar putea ajuta corpul să dobândească imunitate și poate, într-o zi, ar putea deschide și fereastra către vindecarea cancerului.