Vücudumuz; geniş, kompleks, ayrıntılı ve bağlantılı bir savaş alanıdır. Her milisaniye, büyük ve küçük çapta savaşlar verilmekte; her saniye bir savaş bitmekte ve diğeri başlamaktadır. Her hücre, devamlılığını sürdürmek için gereken şartları yerine getirebilecek hâle gelmeye çalışır. Bu süreçte de vücudumuzda yararlı yararsız bir dizi mekanizma ortaya çıkabilir; hücreye savaşı kazandırtacak taktikler meydana gelebilir. Bu savaşta bir taraf olamayacağı gibi, savaşan hücreler de taraf tutacak bilince sahip değillerdir. Yani, vücudumuz sağlığımız için savaşırken; kanser hücresi gibi hücreler de kendi türleri için savaşırlar. Evrimsel süreçte, bu doğal süreçten galip çıkan çoğu zaman vücudumuz olmuştur. İnsanlığın kanserle olan mücadelesi hâlen devam etmektedir ve gün geçtikçe yeni “teknolojiler” gün yüzü görmüştür. Bu teknolojiler, bağışıklık sistemi hücrelerinin genetik mühendisliği teknikleri ile modifikasyonundan, tümör ablasyonu (yakma, dondurma) yapan cihazlara kadar uzanır. Fakat her savaş gibi, bu savaşta da yeni teknolojiler gelişmekte ve savaşın gidişatını önemli derecede değiştirmektedir.
Radyoterapi, iyonize radyasyon kullanımı prensibine dayanan bir tedavi yöntemidir ve kanser tedavisi çabalarında, son 70 yıldır ameliyat ve kemoterapinin yanında en çok tercih edilen tedaviler arasındadır. Radyoterapide, tümörlü bölgelere yüksek dozda radyoaktif ışınlar yollanır. Bu “bombardıman” sayesinde hedef alınan bölgedeki tümörler, normal dokulara minimum zarar verilerek yok edilmeye çalışılır. Ancak, kimi vakalarda ışının direkt olarak hedef almadığı bölgelerdeki tümörlerde de azalma gözlenmektedir. Bu tuhaf olayın sebebi nedir? Böylesine bölgesel saldırıların etkileri, sandığımızdan daha mı öteye gitmekte?
Bu ilginç savaş hikayesinden bahsetmeden önce, birkaç bilgilendirme yapılmalıdır:
Abskopal etki nedir; nasıl bir mekanizmaya sahiptir?
Abskopal kelimesi, Latince “ab” (“uzakta, ötede”) ve Antik Yunanca “σκοπός” (“skopós”, yani “hedef”) kelimelerinden türetilmiştir (R. H. Mole, 1953) ve “hedef dışı” anlamı taşır. Belli bir bölgeye etkiyen şeyin, bir müddet sonra dolaylı yoldan başka bir bölgeye de etkilemesidir. Onkoloji bazında abskopal etki, bölgesel radyoterapinin bağışıklık sistemi elemanlarını uyarması ile bedenin alarm durumuna geçmesi, dolaylı yoldan da metastatik diğer tümörlerin de doğal yoldan giderilmesi olarak nitelendirilebilir.
Abskopal etkinin işleyiş mekanizması için birkaç öneri vardır (onkolitik virüs terapileri, onkolitik madde vb). Dolayısıyla henüz bir mekanizma haritasından söz edilemez. Önerilerden en yaygını şu şekildedir: Kanserli bölge radyoaktif ışın bombardımanına tabi tutulur, bombardıman bölgesindeki hücreler öldüklerinde alarmin adı verilen tehlike sinyal molekülleri yayarlar ve bu moleküller ilgili iletim sistemlerine (Damage-associated Molecular Patterns, DAMPs) ulaştığında ilgili bölgeye monosit adı verilen akyuvar hücreleri yığılır. Bu yığılma da dendritik hücre adı verilen ve naif TH0 adındaki, farklılaşmaya hazır T hücrelerine (akyuvar) tümörle savaşmaları için gereken antijenleri veren bu hücreler uyarılır. Bu “alarm”, dolaşım sistemi sayesinde vücut boyunca yankılanır ve esas hedef alınan bölgenin dışında, T hücrelerinin etkileşime geçebildiği diğer tümörlerde de azalma görülür.
- İlgili konu: Radyoterapi, kanser aşısı etkisi yaratabilir mi?
Abskopal etki mekanizması, bu yönü ile kanserin metastaz özelliğini andırır. Metastaz kabaca, kanserin birincil bölgeden diğer bölgelere göçüne denir. Varsayılan abskopal etki mekanizmasında rol oynayan alarminler de aynı şekilde dolaşım sistemine düştüklerinde diğer bölgelere (en yakın dendritik hücreden en uzak dendritik hücrelere) ulaşır. Bu da, primer bölge dışında bir etki-tepkiye sebebiyet verme bazında bakılacak olunursa, bağışıklık sisteminin bir “metastaz” benzeri cevabı sayılabilir.
Bu öneriyi, baştaki aforizmamıza uygun bir metafor haline getirecek olursak: Küçük bir şehrin merkez karakolu, bir bölgenin bombalandığını görür. Bölgenin bombalandığı alarmı verilir ve askerler derhal silahlandırılarak bölgeye konuşlandırılır. Diğer bölgelerin güvenliğini sağlamak adına aynı alarm geri kalan karakollara da taşınır ve aynı işlem oralarda da uygulanır. Böylece olası tehditlerin önüne geçilmiş olunur.
Uzun bir müddet, radyoterapinin bağışıklık sistemini baskılayan yönü tartışma konusu olmuştur. Son çalışmalar, radyoterapinin bağışıklık sistemini uyarıcı yönlerini ele almaktadır. Abskopal etki üzerinde araştırmalar an itibarıyla devam etmektedir. Popüler güncel çalışmaların odağı, abskopal etkiyi nadirlik statüsünden çıkarıp bir metot haline getirmek; abskopal etkinin gözlemlenebilmesi için gereken parametrelerin optimizasyonu ve uygulanan dozaj ile dozajların uygulanma aralıklarıdır.
Abskopal etkinin nadirliğini sayılarla ifade edelim: 2018 yılında yayımlanan bir derleme çalışmasında, geçmişe dönük bilimsel kaynaklar tarandığında, 1969 ve 2014 yılları arasında, net bir şekilde abscopal etki görülen sadece 46 vaka görüldüğü raporlanmıştır.
İmmünoterapi ve radyoterapi; yeni metotların keşfi
İmmünoterapi, bağışıklık sistemi elemanlarını kullanan bir biyolojik kanser tedavisi yöntemidir. Bağışıklık sistemi, doğal olarak kanserli hücreleri bulup ortadan kaldırmaya meyillidir ve immünoterapinin de kullandığı nokta tam olarak budur. Bağışıklık sisteminin kasıtlı bir şekilde uyarılması ile akyuvar devriyelerinin artırılması, dolayısıyla da kanserli hücrelerin tespitinin ve temizlenmesinin kolaylaştırılması prensibiyle işler. Konuyu ayrıntılı bir şekilde buradan okuyabilirsiniz: İmmunoterapi ve Kanser Aşıları
Bu iki tedavi yöntemi, günümüz şartlarında birleşme göstermektedirler. İmmünoterapi ve radyoterapinin birleştiği çalışmalar, en yüksek verimliliğin gözlemlendiği çalışmalardan bir kısmını oluşturmuştur. Güncel tümör modellemeleri sayesinde elde edilen veriler, radyasyonun vücutta direkt hücre öldürücü etkiden başka etkiler gösterdiğini de anlamamıza olanak sağlamıştır (örneğin abskopal etki). Bu sayede immünoterapi ve radyoterapinin beraber kullanılabileceği -hatta kemoterapiden de nemalanan- bir kombine terapi (immüno-kemoradyoterapi) oluşturulması ve başarıyla yürütülmesi çabası, şu anki bilimsel gelişmelerle ve kanserle mücadelenin günümüz çağı gereksinimleriyle örtüşen tedavi yöntemlerinin yaygınlaşmasına olanak sağlayacaktır.
Fakat, kombine terapi yönteminin optimizasyon çalışmalarından önce odaklanılması gerekilen birkaç unsur; bu terapi yönteminin başarılı bir şekilde uygulanabilmesi için takibinin dikkatlice yapılması gereken birkaç molekül, birkaç parametre var. Örnek olarak: CD8+ T hücreleri, tip-I interferonlar, Toll benzeri reseptör 4 (TLR4) tarafından algılanan amfoterinler (HMGB1) vb. Radyoterapinin DNA hasarı yaparak kanser hücrelerinin ölümüne sebep olması yanında; STAT3 proteininin (bir transkripsiyon faktörü), BCL-XL’nin (anti-apoptoz sisteminde rol oynayan transmembran hücre zarı molekülü) ve VEGF (vasküler endotelyal büyüme faktörü, anjiyogenez ve vaskülogenez uyarıcı protein) benzeri moleküllerin radyasyonla aktif hale geçmesi, sistem genelinde yan etkilere sebep olabilmektedir.
Yani, yeni bir metot geliştirilebilmesi için; öne sürülen kimyasal, immünolojik ve radyolojik tedavi yöntemleri dahilinde yukarıdaki parametrelerin takip edilmesi, açıklarının kapatılması ve ilerisine geçilebilmesi gerekmektedir. Aynı zamanda da test aşamasındaki immünolojik ve radyolojik abskopal etkime mekanizmalarının klinik bakımdan işe yararlıklarının ve tekrar edilebilirliklerinin kanıtlanması, bu metodun verimliliğini arttırabilir.
Adaptif radyoterapi ve spekülasyonlar
Olası bir kombine terapide işin sadece kimyasal, immünolojik ve radyolojik kısmı haricinde bir de evrimsel ve adaptasyona bağlı tarafı vardır (bakınız Kanserin evrimleştiğini biliyor muydunuz? Peki, önüne geçilebilir mi?). Adaptif radyoterapi (ART), hastanın tedavi sürecinde geçireceği tüm değişiklikleri göz önünde bulundurarak YART ve IGRT gibi diğer radyoterapi yöntemlerinin önüne geçemediği parametrelerle beraber iş yapar. Örnek verecek olursak: Hastanın süreç içerisindeki kilo değişimleri, tedavi bölgesine denk gelebilecek zedelenmeler, bölgedeki hücrelerin dozaj gereksinimleri, bölgedeki hücre tipi… Esasında, bu tedavi yönteminde sadece varsayılan bağışıklık sistemi elemanlarının değil, aynı zamanda tedavi bölgesindeki ve abskopal etki gözlemlenen diğer bölgelerdeki tüm hücrelerin uyum başarıları da dikkate alınır. Bu uyum başarıları, hücreden hücreye, bölgeden bölgeye değişebileceği gibi aynı zamanda bölgenin kondisyonuna (toksisite, gaz oranı, sıvı oranı vb.) da bağlıdır. Bu yüzdendir ki ART’ın başarı yüzdesi evrensel değildir ve beraberinde belli bilgilerin toplanmasını ve bolca birey temelli parametre testlerinin yapılmasını gerektirir.
Maalesef, ART’ın abskopal etki bazında tesirini gösteren pek az çalışma vardır; hatta nispeten yoktur. Bu yüzdendir ki bu iki kavram hakkında bir yorum yapabilmek için evrimsel biyolojiye danışmalı ve bilime dayalı çıkarımlardan faydalanmalıyız: Radyoterapi tedavisinde, immünoterapi tedavisinde veya olası bir kombine terapinin metot haline getirildiği tedavilerde hasta sağlığı - tabiidir ki - çok önem teşkil eder. Bireyin hücrelerinin birbirleriyle olan ve bulundukları ortama karşı gösterdikleri uyum başarıları adaptif terapi tarafından desteklendikçe, sağlıklı hücrelerin bağışıklık sistemi elemanları ile koordinasyonlarını artıracak ve kanserli hücrelerin metastaz yeteneklerinin yanı sıra, sağlıklı hücrelerin kanserleşme risklerini de önemli miktarda düşürecektir. Bu mikroevrimsel süreç, adaptif terapinin de yardımı ile kanser vakası gözlemlendiğinde kontrol altında tutulabilecek; bahsi geçen tedavi yöntemlerince - belki de nüks etmesine izin vermeden - giderilecek ve terapi temelli abskopal etkinin yaygınlaşmasını sağlayabilecek, dolaylı yoldan da vücuttaki karakolun etki alanını genişletecek ve gücünü artıracaktır. Bu sayede nüks edecek olan kanser de başlangıç noktası olarak yer seçmekte zorlanacak ve bu müddet içerisinde de bağışıklık sistemi (büyük ihtimalle) bu olası kanserin önüne geçecektir.
Sonuç
Bu düşünce deneyinden anlaşılan şudur ki, işin temelinde yine bireylerin kondisyonu ve bağışıklık sistemlerinin durumu yer alıyor. Bahsi geçen olası yöntemde abskopal etki, ancak adaptif terapinin kontrol altında tuttuğu tümörü hedefleyen radyoterapinin, hastanın bağışıklık sisteminde meydana getireceği güçlü bir immünolojik tepkiye sebep olmasıyla bir metot olarak kullanılabilecek bir olgu olarak gözükmektedir. Bunlar her ne kadar temeli olan bir spekülasyon olsa da, bu hipotez üzerine araştırmaların başlatılması ve hipotezin gerçek sonuçlarla desteklenmesi gerekmektedir. Abskopal etki ile yeni bir tedavi yönteminin kapısı aralanmış bulunmakta; bu konuda dünya genelinde çalışan bilimsel araştırma ekipleri bulunmaktadır.
Lakin, abskopal etki hâlâ bir hipotez olarak duruyor. Bunu yeni çalışmalar ile kanıtlamaya çalışmak, gözlemlenen olguların ışığında değerli bir uğraş gibi duruyor. Kanserleşen hücrelerin doğal yoldan giderilmesi vücudun bağışıklık kazanmasına yarayacağı gibi, belki bir gün kanserin çaresini sunan pencereyi de açabilir.
