Абскопальный эффект: лечение рака скрытой силой иммунной системы — правда или преувеличение?

Наш организм — обширное, сложное, детально устроенное и взаимосвязанное поле боя. Каждую миллисекунду идут большие и малые сражения; каждую секунду одно заканчивается и начинается другое. Каждая клетка стремится выполнить условия собственного существования. При этом в организме возникают полезные и бесполезные механизмы, тактики, позволяющие клетке выиграть. У этой войны нет единой стороны, а сражающиеся клетки не обладают сознанием, позволяющим выбирать сторону . То есть пока организм борется за наше здоровье, такие клетки, как раковые, сражаются за свой вид. В эволюционном процессе победителем этой естественной борьбы чаще становился наш организм. Борьба человечества с раком продолжается, и день за днём появляются новые «технологии» — от генно-инженерного изменения иммунных клеток до устройств абляции опухолей (выжигания, замораживания). Как в любой войне, новые технологии существенно меняют её ход.

Лучевая терапия— метод, основанный на использовании ионизирующего излучения; в борьбе с раком последние 70 лет она наряду с операцией и химиотерапией относится к наиболее востребованным методам. На опухолевые области направляют высокие дозы радиоактивных лучей. Этой «бомбардировкой» пытаются уничтожить опухоли в целевой области с минимальным вредом нормальным тканям. Однако в некоторых случаях уменьшение опухолей наблюдают также в областях, на которые луч непосредственно не направлен. Почему возникает это странное явление? Не распространяются ли последствия локальных атак дальше, чем мы думаем?

Прежде чем рассказать об этой интересной истории войны, необходимо дать некоторые пояснения:

Что такое абскопальный эффект и каков его механизм?

Слово «абскопальный» образовано от латинского «ab» («далеко, в стороне») и древнегреческого «σκοπός» («skopós», то есть «цель») (R. H. Mole, 1953) и означает «вне цели». Воздействие на одну область спустя некоторое время косвенно влияет на другую. Онкология — в её контексте абскопальный эффект можно описать как стимуляцию локальной лучевой терапией элементов иммунной системы с приведением организма в тревожное состояние и косвенным естественным устранением других метастатических опухолей.

Есть несколько предположений о механизме абскопального эффекта (терапия онколитическими вирусами, онколитические вещества и прочее). Поэтому о готовой карте механизма пока говорить нельзя. Наиболее распространённое предположение: раковую область облучают, и, умирая, клетки в зоне воздействия выделяют алармины — сигнальные молекулы опасности. Когда они достигают соответствующих сигнальных систем (Damage-associated Molecular Patterns, DAMPs), в области скапливаются белые кровяные клетки — моноциты. Это скопление стимулирует дендритные клетки , которые передают готовым к дифференцировке наивным TH0 T-клеткам (лейкоцитам) необходимые для борьбы с опухолью антигены. Эта «тревога» благодаря кровообращению отзывается по всему организму, и вне основной целевой области также уменьшаются другие опухоли, с которыми взаимодействуют T-клетки.

- Связанная тема: Может ли лучевая терапия создать эффект противораковой вакцины?

В этом отношении механизм абскопального эффекта напоминает метастазирование рака. Метастазирование, грубо говоря, — миграция рака из первичной области в другие. Алармины предполагаемого абскопального механизма, попав в кровообращение, аналогично достигают других областей — от ближайшей до самой дальней дендритной клетки. В смысле возникновения реакции вне первичной области это можно считать похожим на «метастазирование» ответом иммунной системы.

Превратим предположение в метафору, соответствующую начальному афоризму: центральный пост маленького города видит бомбардировку района. Объявляют тревогу, солдат немедленно вооружают и направляют туда. Для безопасности других районов ту же тревогу передают остальным постам, и там повторяют процедуру. Так предотвращают возможные угрозы.

Долгое время обсуждали подавляющее воздействие лучевой терапии на иммунную систему. Последние исследования рассматривают её стимулирующее действие. Исследования абскопального эффекта продолжаются. В центре популярных современных работ — превращение абскопального эффекта из редкости в метод; оптимизация параметров, необходимых для его наблюдения, применяемых доз и интервалов между ними.

Выразим редкость абскопального эффекта числами: в обзоре, опубликованном в 2018 году, при ретроспективном поиске научных источников за период с 1969 по 2014 год сообщили всего о 46 случаях явно наблюдавшегося абскопального эффекта.

Иммунотерапия и лучевая терапия: открытие новых методов

Иммунотерапия— биологический метод лечения рака с использованием элементов иммунной системы. Иммунная система естественным образом стремится находить и уничтожать раковые клетки — именно это использует иммунотерапия. Она работает путём намеренной стимуляции иммунитета, увеличения патрулирования лейкоцитов и тем самым облегчения выявления и устранения раковых клеток. Подробно тему можно прочитать здесь: Иммунотерапия и противораковые вакцины

В современных условиях эти два метода объединяются. Исследования сочетания иммуно- и лучевой терапии входят в число показавших наибольшую эффективность. Данные современных опухолевых моделей позволили понять, что излучение оказывает и другие воздействия помимо прямого уничтожения клеток (например, абскопальный эффект). Поэтому попытка создать комбинированную терапию, сочетающую иммуно- и лучевую терапию, а также использующую химиотерапию (иммунохимиолучевую терапию), и успешно её проводить позволит распространить методы, соответствующие нынешним научным достижениям и требованиям современной борьбы с раком.

Но до оптимизации комбинированной терапии следует сосредоточиться на нескольких факторах: для успешного применения нужно тщательно отслеживать определённые молекулы и параметры. Например: CD8+ T-клетки, интерфероны типа I, Toll-подобный рецептор 4 (TLR4), распознающий амфотерины (HMGB1), и другие. Лучевая терапия вызывает повреждение ДНК и гибель раковых клеток, но активация излучением таких молекул, как белок STAT3 (фактор транскрипции), BCL-XL (трансмембранная молекула клеточной мембраны антиапоптозной системы) и VEGF (сосудистый эндотелиальный фактор роста, белок, стимулирующий ангиогенез и васкулогенез), может вызывать общесистемные побочные эффекты.

Таким образом, для разработки нового метода необходимо отслеживать эти параметры в предлагаемых химических, иммунологических и радиологических подходах, устранять их пробелы и продвигаться дальше. Доказательство клинической полезности и воспроизводимости находящихся на стадии испытаний иммунологических и радиологических механизмов абскопального действия также может повысить эффективность метода.

Адаптивная лучевая терапия и предположения

В возможной комбинированной терапии помимо химической, иммунологической и радиологической сторон есть эволюционная и адаптационная сторона (см. Знали ли вы, что рак эволюционирует? Можно ли это предотвратить?). Адаптивная лучевая терапия (ART), учитывая все изменения пациента в ходе лечения, работает с параметрами, которые не могут предотвратить другие методы лучевой терапии, такие как YART и IGRT. Например: изменение веса, повреждения в области лечения, потребности клеток в дозе, тип клеток… В сущности, здесь учитывается адаптационная успешность не только предполагаемых иммунных элементов, но и всех клеток области лечения и других областей с абскопальным эффектом. Она может различаться между клетками и областями и зависеть от состояния области (токсичность, содержание газа, жидкости и прочее). Поэтому процент успеха ART не универсален: требуются сбор определённых сведений и многочисленные индивидуальные проверки параметров.

К сожалению, работ об эффективности ART в отношении абскопального эффекта очень мало, относительно говоря, их нет. Поэтому для суждения о связи этих понятий следует обратиться к эволюционной биологии и научным выводам. В лучевой, иммунной или возможной комбинированной терапии здоровье пациента, конечно, крайне важно. По мере поддержки адаптивной терапией приспособленности клеток друг к другу и к среде усилится координация здоровых клеток с иммунными элементами и значительно снизятся как способности раковых клеток к метастазированию, так и риск озлокачествления здоровых. Этот микроэволюционный процесс с помощью адаптивной терапии можно будет контролировать при выявлении рака; указанные методы, возможно, устранят его, не позволив рецидивировать , и позволят распространить терапевтический абскопальный эффект, косвенно расширив зону действия и силу «поста» организма. Тогда рецидивирующему раку будет трудно выбрать место начала, и за это время иммунная система, скорее всего, предотвратит возможный рак.

Заключение

Из этого мысленного эксперимента следует, что основой снова являются состояние человека и его иммунной системы. В возможном описанном методе абскопальный эффект выглядит явлением, применимым как метод лишь при сильном иммунном ответе пациента на лучевое воздействие на опухоль, контролируемую адаптивной терапией. Хотя это обоснованное предположение, необходимы исследования гипотезы и её поддержка реальными результатами. Абскопальный эффект открыл дверь новому лечению; над этим работают научные команды по всему миру.

Однако абскопальный эффект всё ещё остаётся гипотезой. Попытки доказать его новыми исследованиями выглядят ценными в свете наблюдений. Естественное устранение озлокачествленных клеток может дать организму иммунитет и, возможно, однажды откроет окно к излечению рака.