Что такое воспаление, инфламмация? Как оно связано с раком?

Инфламмация, воспаление, воспалительная реакция или, как обычно говорят, воспалительный процесс— совокупность физиологических ответов снабжаемых сосудами тканей на любое повреждение: живые или неживые чужеродные факторы, внутреннее/внешнее повреждение. Термин происходит от латинского «поджигать»; цель — позволить клеткам иммунной системы прийти к месту нападения и уничтожить агрессора.

Иммунный ответ может быть клеточным, гуморальным (жидкостным) или сосудистым.

Хотя воспаление обычно патологическое состояние, воспалительная реакция — физиологический ответ организма. В обиходе воспалением часто называют также абсцессы,поэтому термин «воспалительная реакция» уместнее. Воспаление составляет патологическую основу заболеваний.

Признаки воспаления

Существует 5 основных признаков;

1. Покраснение
2. Боль
3. Местное повышение температуры
4. Отёк и
5. Потеря функции

Рак и воспаление

Воспаление также входит в число 10 основных признаков рака. Среда опухоли содержит не только раковые клетки, но и связанные с воспалением иммунные клетки; эту среду называют микроокружением опухоли . Увеличивая количество факторов роста и ферментов, эти клетки создают среду для новых сосудов и распространения рака. Они также производят активные кислородные радикалы, повреждая ДНК и вызывая злокачественное перерождение.

Воспаление создаёт почву для рака и поддерживает все стадии образования опухоли. Раковые клетки, окружающая соединительная ткань и воспалительные иммунные клетки организованно взаимодействуют, формируя воспалительное микроокружение опухоли (TMÇ). Его клетки чрезвычайно пластичны, постоянно меняют фенотип и функции. Определение основных правил молекулярных и клеточных механизмов поддерживающего опухоль воспаления необходимо для более эффективного лечения.

Связанное с раком воспаление запускается в разные периоды развития опухоли. Чтобы воздействовать на роли и механизмы воспаления и рака, важно понять, когда, какими раздражителями оно первоначально запускается и поддерживается (рисунок 1).

Рисунок 1: A) Связанное с раком воспаление запускается в разные периоды. В форме аутоиммунитета или инфекции оно может предшествовать канцерогенезу, вызываться раковыми клетками или противораковым лечением. B) Многие внутриклеточные, связанные с клетками хозяина или окружающей средой факторы могут вызывать воспаление разных опухолей.

Хроническое воспаление, инфекция и аутоиммунитет до образования опухоли

Примерно во всех случаях рака доля %15-20имеет предшествующую инфекцию, хроническое воспаление или аутоиммунитет в той же ткани или органе. В таких случаях поддерживающее рак воспаление запускается задолго до опухоли.

Есть также разные внешние факторы, полностью или частично создающие почву для рака через хроническое воспаление, иногда низкой, иногда высокой степени. Оно может возникать до опухоли или вместе с ней. В зависимости от хозяина факторы бывают системными или органоспецифичными. Например, табачный дым прежде всего воспаляет лёгкие и дыхательные пути, способствуя раку лёгкого и мезотелиоме . Напротив, низкоинтенсивное воспаление из-за ожирения и гипергликемии (высокого сахара) обычно системное и повышает риск многих опухолей, включая печень, поджелудочную железу, ободочную кишку и молочную железу. Диабет типа II, ранее отдельный фактор риска, можно рассматривать как часть связанного с ожирением воспаления и повреждения тканей.

Воспаление, вызванное опухолью

Однако большинство опухолей не развивается до длительно существующего хронического воспаления. Например, хотя воспалительные болезни кишечника предрасполагают к связанному с колитом раку, лишь около 2% колоректальных опухолей имеют предшествующее воспаление кишки. В опытах на животных подавление воспалительных ответов тормозило рост и прогрессирование даже внешне невоспалительных опухолей.

Обнаружение того, что считавшиеся «невоспалительными» опухоли привлекают иммунные клетки и усиливают экспрессию воспалительных посредников, поддерживая рост и перестраивая TMÇ в свою пользу, привело к термину «опухолевое воспаление» (TKİ).

Его стимулы различаются в богатых микробами и стерильных опухолях. Например, при связанном с колитом раке онкогенное нарушение защитного кишечного барьера перемещает комменсальные бактерии и их продукты; их распознают опухоль-ассоциированные миелоидные клетки, вызывая производство IL-23 и зависимое от IL-23 опухолевое воспаление.

В опухолях вне слизистых первоначальный воспалительный стимул может возникать от распознавания онкогенной трансформации, метаболических изменений, гибели клеток или гипоксии.

Воспаление при раке, связанное с лечением

Другой тип развивается в ответ на химиотерапию, облучение и другие методы, а в последнее время — на иммунную инфильтрацию от биологической терапии и иммунотерапии. Активация иммунитета в опухоли после лечения — основа современной иммунотерапии. Процесс также может быть полезен для запуска противоопухолевого ответа, работающего вместе со стандартной терапией.

Иногда высвобождение связанных с повреждением молекулярных паттернов из атакуемых и погибающих опухолевых клеток, например ATP и белка высокой подвижности 1 (High Mobility Group Box 1), запускает IL-1α и другие иммуностимулирующие цитокины. Вместе с усиленным высвобождением неоантигенов это запускает и поддерживает новые противоопухолевые T-клеточные ответы либо ведёт к иммуносупрессии. Итог зависит от влияния соответствующих цитотоксических схем или облучения на активацию и функцию противораковых иммунных клеток.

Многие опухоли также недостаточно способны к апоптозу (программируемой гибели), поэтому некроз может стимулировать иммунитет. Например, некроптоз опухолевых клеток способен запускать даже для антигенов погибающих и оставшихся клеток местный и абскопальный противоопухолевый иммунитет.

Важно, что частичное уничтожение опухоли и высвобождение мёртвого материала часто также иммуносупрессивны. Возникает воспалительный ответ, похожий на повреждение нормальной ткани с последующим заживлением и восстановлением. Распознавание погибающих клеток стимулирует цитокины и факторы роста клеток TMÇ и дополнительное привлечение этих клеток. Действующие извне факторы роста могут служить сигналами против гибели, снижая эффективность лечения.

Раковые стволовые клетки меньше размножаются и метаболически менее активны, поэтому слабее чувствительны ко многим видам химиотерапии и облучения. Усиленное привлечение миелоидных клеток и выделение ими пиримидиновых нуклеотидов обеспечивает устойчивость рака поджелудочной железы к гемцитабину — пример неиммунной метаболической роли воспалительных клеток в устойчивости.

Другой механизм: химиотерапия повреждает нормальные ткани, особенно кишечник, перемещает воспалительные микробные продукты и активирует системное воспаление. Это дополнительно поддерживает миелодиспластический синдром и разные метастатические опухоли, при которых микробные продукты ускоряют метастазирование.

Таким образом, вызванное лечением воспаление возникает лишь после него, но важно для эффективности или устойчивости. Определение точных воспалительных сигналов при развитии опухоли поможет лучше и шире понять, как развитие опухоли формирует TMÇ.

Источники и стимулы воспаления при образовании опухоли

Есть разные механизмы запуска первых воспалительных ответов, причины и стимулы (рисунок 1B).

Один из признаков рака — утрата клеточных функций подавления опухоли. Часто мутирует ген Tp53, кодирующий p53. Белок P53 многогранно регулирует клеточный гомеостаз, в том числе транскрипционно противодействует ядерному фактору κB (NF-κB), важному положительному регулятору воспаления. Поскольку активирующие NF-κB сигналы всегда есть в TMÇ и даже нормальной ткани, потеря функционального p53 усиливает экспрессию зависимых от NF-κB воспалительных генов. Это усиливает прогрессирование и метастазы колоректального рака. Утрата супрессоров также нарушает репарацию ДНК и ускоряет её повреждение, запускающее воспалительные пути.

Если развитие опухоли начинается с патогена, например HPV, распознавание постоянных патогенов способствует разным воспалительным ответам. Это простой пример того, как узнавание канцерогенных патогенов «классическими» рецепторами консервативных молекулярных структур запускает врождённое воспаление.

Другая парадигма: многие опухоли могут запускаться комменсальной микробиотой через прикрепление микроорганизмов к раковым клеткам или отдалённое высвобождение активирующих воспаление метаболитов. Микроорганизмы и продукты могут даже перемещаться с опухолью к метастазам, становясь источником воспаления там.

Несмотря на разные источники и/или стимулы, запуск воспаления всегда тесно связан с необходимыми факторами онкогенеза: изменениями онкогенов и супрессоров, инфекциями микробного рака, нарушением барьера при утрате организации ткани из-за трансформации. Поскольку воспаление связано с ответом на потерю тканевого гомеостаза, его индукция «заранее закодирована» в необходимых для онкогенной трансформации генетических и транскрипционных программах и потому во многих условиях.

В заключение

Исследования поддерживающих опухоль воспалительных путей показывают использование опухолями механизмов, эволюционировавших для противоинфекционного иммунитета и тканевого гомеостаза. Воспаление TMÇ запускается в разное время: до образования опухоли или после, а иногда остаётся скрытым до поздних метастазов или устойчивости к лечению.

Есть несколько разных стимулов воспаления опухолей: канцерогенные микроорганизмы, внешние факторы, низкоинтенсивное воспаление ожирения и комменсальные микроорганизмы при нарушении эпителиального барьера.

С расширением современного лечения, включая основанные на иммунных клетках методы — ингибиторы контрольных точек, вакцины, CAR T-клетки, — необходимо выяснять роль иммунных и воспалительных путей в устойчивости. Поскольку воспаление участвует на всех стадиях опухоли, будущие исследования раскроют его молекулярные и клеточные механизмы и роль иммунных клеток, особенно при раннем образовании и метастазах. Это позволит точнее лечить многие виды рака.