Was ist Inflammation beziehungsweise Entzündung? Wie hängt sie mit Krebs zusammen?

Inflammation, Entzündung, entzündliche Reaktion oder im allgemeinen Sprachgebrauch Entzündungbezeichnet die Gesamtheit physiologischer Reaktionen durchbluteter Gewebe auf Schäden jeder Art: lebende oder unbelebte Fremdeinflüsse sowie innere oder äußere Gewebeschäden. Der Begriff stammt vom lateinischen Ausdruck für „in Brand setzen“. Ziel ist, Zellen des Immunsystems an den Angriffsort zu locken, damit sie den Angreifer vernichten können.

Die Immunantwort kann zellulär, humoral, also flüssigkeitsbezogen, oder vaskulär, also gefäßbezogen, sein.

Obwohl Inflammation normalerweise ein krankhafter Zustand ist, stellt die entzündliche Reaktion eine physiologische Körperantwort dar. Im türkischen allgemeinen Sprachgebrauch wird derselbe Ausdruck häufig auch für Abszesseverwendet; deshalb ist die eindeutige Bezeichnung als Entzündungsreaktion angemessener. Entzündung bildet eine pathologische Grundlage von Erkrankungen.

Anzeichen einer Entzündung

Es gibt 5 wesentliche allgemeine Entzündungszeichen:

1. Rötung
2. Schmerz
3. Örtliche Überwärmung
4. Schwellung und
5. Funktionsverlust

Krebs und Entzündung

Entzündung gehört auch zu den 10 grundlegenden Merkmalen von Krebs. Die Tumorumgebung enthält nicht nur Krebszellen, sondern auch entzündungsbezogene Immunzellen. Diese Umgebung wird Tumormikroumgebung genannt. Die Zellen erhöhen die Zahl von Wachstumsfaktoren und Enzymen und schaffen so eine Umgebung, die Gefäßneubildung und Ausbreitung des Krebses unterstützt. Außerdem erzeugen sie reaktive Sauerstoffradikale, die DNA schädigen und Krebsentstehung verursachen.

Entzündung bereitet den Boden für Krebs und unterstützt sämtliche Stadien der Tumorentstehung. Krebszellen, umgebendes Bindegewebe und entzündliche Immunzellen treten in gut organisierte Wechselwirkungen, um gemeinsam eine entzündliche Tumormikroumgebung (TMÇ) zu bilden. Ihre Zellen besitzen eine hohe Plastizität und ändern laufend ihre phänotypischen und funktionellen Eigenschaften. Die grundlegenden Regeln der molekularen und zellulären Mechanismen tumorfördernder Entzündung müssen identifiziert werden, um wirksamere Krebstherapien zu entwickeln.

Krebsassoziierte Entzündungen können außerdem zu unterschiedlichen Zeitpunkten der Tumorentwicklung ausgelöst werden. Um ihre Rolle und die des Krebses zu verstehen und die Wirkmechanismen zu unterbrechen, muss geklärt werden, wann und wodurch die Entzündung zuerst ausgelöst und anschließend aufrechterhalten wird (Abbildung 1).

Abbildung 1: A) Krebsassoziierte Entzündungen können in unterschiedlichen Phasen der Tumorentwicklung ausgelöst werden. Als Autoimmunität oder Infektion können sie der Karzinogenese vorausgehen, durch Krebszellen oder durch die Krebsbehandlung ausgelöst werden. B) Zahlreiche intrazelluläre, wirtszellbezogene oder umweltbedingte Faktoren können bei verschiedenen Tumorarten tumorassoziierte Entzündung verursachen.

Chronische Entzündung, Infektion und Autoimmunität vor der Tumorentstehung

Ungefähr %15-20aller Krebsfälle geht im selben Gewebe oder Organ eine Infektion, chronische Entzündung oder Autoimmunität voraus. Dabei wird krebsfördernde Entzündung lange vor der Tumorentstehung ausgelöst.

Daneben gibt es Umweltfaktoren, die Krebs ganz oder teilweise durch chronische Entzündung vorbereiten und fördern, manchmal niedriggradig, manchmal ausgeprägt. Die Entzündung kann vor oder zusammen mit dem Tumor auftreten. Wirtsbezogen können diese Faktoren systemisch oder orts- beziehungsweise organspezifisch sein. Tabakrauch verursacht beispielsweise vor allem Entzündung von Lunge und Atemwegen und fördert Lungenkrebs und Mesotheliome . Die niedriggradige Entzündung durch Adipositas und Hyperglykämie, also hohen Blutzucker, ist dagegen meist systemisch und kann das Risiko vieler Krebsarten wie Leber-, Bauchspeicheldrüsen-, Dickdarm- und Brustkrebs erhöhen. Typ-II-Diabetes, früher als eigenständiger Krebsrisikofaktor betrachtet, kann als Teil adipositasbedingter Entzündung und Gewebeschädigung angesehen werden.

Tumorbedingte Entzündung

Die Mehrzahl der Krebserkrankungen entsteht jedoch nicht vor einer langanhaltenden chronischen Entzündung. Obwohl entzündliche Darmerkrankungen etwa kolitisassoziierten Krebs begünstigen, besteht nur bei ungefähr %2 der kolorektalen Karzinome zuvor eine Darmentzündung. In Tierversuchen hemmte die Unterdrückung entzündlicher Antworten zudem selbst bei scheinbar nichtentzündlichen Krebsarten Wachstum und Fortschreiten.

Zuvor als nichtentzündlich bezeichnete Krebsarten rekrutieren Immunzellen und erhöhen die Expression entzündlicher Botenstoffe, um das Wachstum zu fördern und die TMÇ zu ihrem Vorteil umzugestalten. Daraus entstand der Begriff „tumorbedingte Entzündung“ (TKİ).

Ihre Auslöser können sich jedoch in mikrobenreichen und sterilen Tumoren unterscheiden. Bei kolitisassoziiertem Krebs stört eine onkogenbedingte Veränderung am Entstehungsort die schützende Darmbarriere. Dadurch verlagern sich kommensale Bakterien und bakterielle Produkte. Tumorassoziierte myeloische Zellen erkennen sie und lösen IL-23-Produktion sowie IL-23-abhängige TKİ aus.

Bei Tumoren ohne Verbindung zu Schleimhautoberflächen kann der erste Entzündungsreiz dagegen aus der Wahrnehmung onkogener Transformation, metabolischer Veränderungen, des Zelltods oder einer Hypoxie entstehen.

Behandlungsbedingte Entzündung bei Krebs

Eine weitere Form entsteht als Reaktion auf unterschiedliche Krebstherapien, darunter Chemotherapie und Bestrahlung sowie neuerdings die durch biologische Therapien oder Immuntherapien ausgelöste Immunzellinfiltration. Die Aktivierung des Immunsystems im Tumor nach Behandlung bildet die Grundidee bestehender Immuntherapien. Sie kann zudem nützlich sein, um in Kombination mit Standardbehandlungen antitumorale Immunantworten anzuregen.

Manchmal lösen geschädigte und sterbende Tumorzellen durch Freisetzung schadenassoziierter molekularer Muster wie ATP und High Mobility Group Protein 1 (High Mobility Group Box 1) die Produktion von IL-1α und weiteren immunstimulierenden Zytokinen aus. Zusammen mit vermehrter Freisetzung von Tumorneoantigenen kann dies neue antitumorale T-Zell-Antworten auslösen und aufrechterhalten oder zur Immunsuppression führen. Das Nettoergebnis hängt jedoch davon ab, wie die betreffenden zytotoxischen Schemata oder Bestrahlungen die Aktivierung und Funktion krebsbekämpfender Immunzellen beeinflussen.

Viele Tumoren sind außerdem beim apoptotischen, programmierten Zelltod beeinträchtigt; deshalb kann nekrotischer Zelltod das Immunsystem anregen. Beispielsweise kann nekroptotischer Tumorzelltod selbst bei gemeinsamen Antigenen sterbender und verbleibender Tumorzellen eine lokale und abskopale antitumorale Immunität auslösen.

In vielen Fällen wirken die teilweise Tumorvernichtung und die Freisetzung abgestorbenen Zellmaterials durch Behandlungen jedoch auch immunsuppressiv. Sie lösen eine Entzündungsreaktion ähnlich einer normalen Gewebeschädigung mit anschließender Wundheilung und Reparatur aus. Das Erkennen sterbender Tumorzellen regt TMÇ-Zellen zur Produktion von Zytokinen und Wachstumsfaktoren sowie zur weiteren Rekrutierung solcher Zellen an. Diese extrazellulär wirkenden Wachstumsfaktoren können allgemein als Signale gegen den Zelltod wirken und dadurch die Wirksamkeit der Behandlung verringern.

Krebsstammzellen sind weniger proliferativ und metabolisch weniger aktiv und daher gegenüber vielen Chemotherapien und Bestrahlungen weniger empfindlich. Eine erhöhte Rekrutierung myeloischer Zellen und ihre Freisetzung von Pyrimidinnukleotiden vermittelt die Gemcitabinresistenz von Bauchspeicheldrüsenkrebs. Dies veranschaulicht eine nichtimmunologische, metabolische Rolle entzündlicher Zellen bei Therapieresistenz.

Ein weiterer Mechanismus besteht darin, dass Chemotherapien vor allem im Darm normale Gewebe schädigen, entzündliche mikrobielle Produkte verlagern und systemische Entzündung aktivieren. Dies fördert Tumoren beim myelodysplastischen Syndrom und bei verschiedenen metastasierten Krebsarten zusätzlich, bei denen mikrobielle Produkte die Metastasierung beschleunigen.

Behandlungsbedingte Entzündung entwickelt sich folglich erst nach der Behandlung, kann aber entscheidend für Wirksamkeit oder Resistenz sein. Die Bestimmung der genauen Entzündungssignale während der Tumorentwicklung wird zweifellos helfen, umfassender zu verstehen, wie die Tumorentwicklung die TMÇ gestaltet.

Quellen und Reize zur Entzündungsinduktion während der Tumorentstehung

Es gibt verschiedene Mechanismen, wie erste entzündliche Antworten entstehen können, sowie entsprechende Ursachen und Reize (Abbildung 1B).

Ein Krebsmerkmal ist der Verlust zelleigener Tumorsuppressorfunktionen. Zu den am häufigsten mutierten Tumorsuppressoren gehört das für p53 kodierende Tp53. Das P53-Protein erfüllt vielfältige Aufgaben für die zelluläre Homöostase, darunter die transkriptionelle Gegnerschaft zum wichtigen entzündungsfördernden Nuklearfaktor-κB (NF-κB). Da NF-κB-aktivierende Signale ständig in der TMÇ und sogar im Normalgewebe vorhanden sind, erhöht der Verlust funktionellen p53 die Expression NF-κB-abhängiger Entzündungsgene. Dadurch nehmen Fortschreiten und Metastasierung bei Darmkrebs zu. Der Verlust von Tumorsuppressoren kann außerdem die korrekte DNA-Reparatur behindern und DNA-Schäden beschleunigen, die schadensabhängige Entzündungswege aktivieren.

Geht der Tumorentstehung und dem Fortschreiten zunächst ein Erreger wie HPV, das humane Papillomvirus, voraus, fördert dessen anhaltende Erkennung unterschiedliche Entzündungsantworten. Die Erkennung krebserzeugender Erreger durch klassische Rezeptoren für konservierte molekulare Muster ist eines der einfachsten Beispiele natürlicher Entzündungsantworten.

Ein weiteres Modell besagt, dass kommensale Mikrobiota viele Krebsarten auslösen können: entweder durch Anheften von Mikroorganismen an Krebszellen oder durch entfernte Freisetzung entzündungsaktivierender mikrobieller Stoffwechselprodukte. Diese Mikroorganismen und Produkte können mit Tumoren sogar zum Metastasenort gelangen und dort eine Entzündungsquelle bilden.

Obwohl Ursprung und Auslöser der Entzündung bei Krebs verschieden sind, hängt ihre Aktivierung offenbar stets eng mit Faktoren zusammen, die für den onkogenen Prozess unverzichtbar sind: Veränderungen von Onkogenen und Tumorsuppressoren, Infektionen bei mikrobiell verursachtem Krebs oder eine gestörte Barrierefunktion durch transformationsbedingten Verlust der Gewebeorganisation. Da Entzündung an Reaktionen auf den Verlust der Gewebehomöostase gekoppelt ist, ist ihre Induktion in den genetischen und transkriptionellen Programmen der onkogenen Transformation unter vielen Bedingungen gewissermaßen vorprogrammiert.

Zusammenfassend

Die Untersuchung tumorfördernder Entzündungssignalwege zeigt, dass Tumoren diese ursprünglich für Infektionsabwehr und Gewebehomöostase entwickelten Wege zum eigenen Vorteil nutzen. Die Entzündungsinduktion in der TMÇ kann zeitlich unterschiedlich verlaufen: vor oder nach Beginn der Tumorentstehung. Sie kann auch bis zu späten Phasen der Metastasierung oder Therapieresistenz unauffällig bleiben.

Mehrere unterschiedliche Reize lösen Entzündungen in Tumoren aus. Beispiele sind krebserzeugende Mikroorganismen, Umweltfaktoren, adipositasbedingte niedriggradige Entzündung sowie kommensale Mikroorganismen im Zusammenhang mit einer gestörten epithelialen Barriere.

Während moderne Krebsbehandlungen einschließlich direkt immunzellbasierter Therapien wie Checkpoint-Immuntherapien, Impfstoffe und CAR-T-Zellen immer vielfältiger werden, muss die Rolle von Immun- und Entzündungswegen bei Therapieresistenz aufgeklärt werden. Da Entzündung in sämtlichen Phasen der Tumorentwicklung mitwirken kann, wird künftige Forschung besonders die molekularen und zellulären Mechanismen von Entzündung und Immunzellen bei früher Tumorentstehung und Metastasierung entschlüsseln. Dies wird präzise Therapien für zahlreiche Krebsarten ermöglichen.