Was ist Karzinogenese? Wie wird eine normale Zelle zu Krebs?

Was ist Karzinogenese?

Karzinogenese, Onkogenese oder Tumorentstehung ist der Prozess, bei dem sich eine normale Zelle durch Schäden an ihrem Erbgut in eine sich unkontrolliert teilende Krebszelle verwandelt; also der Prozess, bei dem eine Zelle zu einer Krebszelle wird. Dieser Prozess ist durch Veränderungen auf zellulärer, genetischer und epigenetischer Ebene sowie durch eine abnorme Zellteilung gekennzeichnet.  

Die englische Entsprechung lautet carcinogenesis; das Wort setzt sich aus „carcino-“ (Krebs) und „genesis“ (Entstehung) zusammen. Ins Türkische wird es auch als karsinogenezis übertragen.

Wie läuft der Prozess der Karzinogenese ab? Warum verwandeln sich unsere gesunden Zellen in Krebszellen? Betrachten wir diesen Prozess gemeinsam genauer.

Wie sieht der Lebenszyklus einer normalen Zelle aus?

Um die Karzinogenese besser zu verstehen, müssen wir zunächst den Lebenszyklus einer normalen Zelle verstehen. Unsere Zellen haben ebenso wie wir Menschen einen Lebenszyklus. Sie wachsen und führen, wenn sie eine bestimmte Größe erreicht haben, die als Mitose bezeichnete Zellteilung durch, wodurch 2 neue Zellen entstehen. Dieser Zyklus wird selbstverständlich von unserer DNA sehr streng überwacht und gesteuert. Wir können unsere DNA dabei mit einer Gebrauchsanleitung vergleichen. Diese Anleitung ist so detailliert, dass sie sogar Anweisungen für die unter bestimmten Bedingungen stattfindende Selbstzerstörung bei möglichst geringer Schädigung der Umgebung, die sogenannte Apoptose, sowie Anweisungen zur Reparatur von Fehlern enthält, die in dieser Anleitung selbst entstehen. Darüber hinaus kontrolliert die DNA auch den Alterungsprozess der Zellen (Seneszenz). Unsere DNA enthält also nicht nur Informationen zur Teilung, sondern zu all unseren Funktionen. In diesem Artikel werden wir uns jedoch vor allem mit krebsbezogenen Genen befassen.

Welche Gene stehen mit Krebs in Zusammenhang?

DNA hat eine leiterähnliche Doppelhelixstruktur und besteht aus 4 Arten von Nukleotiden (Adenin, Thymin, Cytosin und Guanin). Die DNA gibt den Zellen Anweisungen, was sie tun sollen.

Abbildung 1: Die menschliche DNA besteht aus 3 Milliarden Nukleotidpaaren. Etwa 2% der DNA-Helix sind für die Produktion von Proteinen verantwortlich, den Grundbausteinen der Zellen. Diese bedeutungstragenden DNA-Abschnitte werden Gene genannt. Unsere DNA enthält ungefähr 20 Tausend Gene, und die Gesamtheit aller Gene wird als Genom bezeichnet. Es wurde festgestellt, dass beim Menschen mehr als 500 Gene mit Krebs in Zusammenhang stehen.

In Krebsgenen auftretende erbliche oder erworbene (somatische) Mutationen können die Karzinogenese auslösen und das Risiko einer Krebserkrankung erhöhen.

Krebsbezogene Gene werden in 3 Hauptklassen eingeteilt:

1. Tumorsuppressorgene: Sie verhindern die unkontrollierte Vermehrung von Zellen.
2. Onkogene: Sie sind durch Mutationen überaktivierte Formen der „Protoonkogene“, die unter normalen Bedingungen für die Zellvermehrung verantwortlich sind.
3. DNA-Reparaturgene: Sie sind für die Reparatur von DNA-Schäden verantwortlich (Tabelle 1).

Zur Erklärung der Karzinogenese wird heute das mehrstufige Entwicklungsmodell verwendet. Auch wir werden den Prozess anhand eines ähnlichen Modells erläutern.

Die Schritte der Karzinogenese

1. Der erste Schritt der Karzinogenese: genetische Schädigung

Die Umwandlung einer normalen, gesunden Zelle in eine Krebszelle geschieht nicht von einem Augenblick auf den anderen. Sie erfolgt über Jahre hinweg durch die Exposition von Organismen gegenüber DNA-schädigenden Stoffen, den sogenannten Karzinogenen.

Auch das Entstehen eines DNA-Schadens allein führt nicht sofort zur Karzinogenese. Dafür müssen die DNA-Schäden die DNA-Reparaturkapazität der Zelle überschreiten und sich ansammeln. Die Ansammlung von DNA-Schäden kann grundsätzlich auf 2 verschiedene Arten erfolgen:

1. Defekte der DNA-Reparaturmechanismen (beispielsweise infolge von Veränderungen in erblichen Krebsgenen) und/oder
2. Ansammlung von DNA-Schäden nach intensiver Exposition gegenüber Umweltkarzinogenen (starkes Rauchen, übermäßiger Alkoholkonsum, Adipositas usw.)

Hinweis: Die für Krebs verantwortlichen genetischen Schäden entstehen zu 85% im Laufe des Lebens durch Umweltfaktoren, und das Krebsrisiko steigt mit dem Alter. Etwa 15% entstehen durch geschädigte Gene, die von den Eltern weitergegeben werden.

Die Ansammlung von DNA-Schäden ist somit der grundlegende Mechanismus der Karzinogenese!

Abbildung 2: Die folgende Grafik veranschaulicht zwei Mechanismen:

• Oben: Wie DNA-Reparaturmechanismen und Apoptose die Ansammlung von DNA-Schäden verhindern
• Unten: Wie Mutationen, die sich infolge defekter DNA-Reparatur oder intensiver Karzinogenexposition ansammeln, zur Karzinogenese führen 

Abbildung 3: Karzinogene werden als endogen (vom Körper selbst produziert) oder exogen (von außen auf uns einwirkend) eingestuft und so in 2 Gruppen eingeteilt. Beispiele für endogene Karzinogene sind Gallensäuren und freie Sauerstoffradikale, Beispiele für exogene Karzinogene sind Zigaretten und Strahlung.

Die Mechanismen zur Reparatur von Schäden im Genom der Zellen sind bereits in der Zelle vorhanden (DNA-Reparaturgene, doch diese Mechanismen arbeiten nicht immer fehlerfrei, oder es können Fehler auftreten, die zu groß sind, um repariert zu werden. Ein krebsbezogener Fehler, der der Reparatur entgeht (nicht jeder Fehler im Genom führt zwangsläufig zu Krebs; es gibt bereits zahlreiche andere genetische Erkrankungen), wird bei der Teilung an die Tochterzellen weitergegeben. Diese genetisch geschädigten Zellen beginnen langsam, eine Kolonie zu bilden.

Damit eine zur Krebszelle gewordene Zelle in einer onkologischen Bildgebung nachweisbar wird, muss sie sich ungefähr 30 Mal teilen. Dann erreicht der Tumor ungefähr ein Volumen von 1 Kubikzentimeter, ein Gewicht von 1 Gramm und eine Größe von 1 Milliarde Zellen.

2. Beschleunigungsphase

In dieser Phase beginnen die zu Krebszellen gewordenen Zellen unter dem Einfluss bestimmter Umweltreize, sich rasch zu teilen.

Die Stoffe, die die Zellen in diesem Prozess zur schnellen Teilung antreiben, müssen keine Karzinogene sein. Jeder Faktor, der die Zellteilung auslöst, wirkt auf Krebszellen. Beispielsweise regt das Sexualhormon Östrogen bei bestimmten Brustkrebsarten das Wachstum der Krebsmasse (des Tumors) an.

Die Ernährung ist ein wichtiger Faktor, um die Wirkungen sowohl der Karzinogene als auch dieser beschleunigenden Stoffe zu verringern. Mit der Nahrung aufgenommene Ballaststoffe stehen in einem umgekehrten Zusammenhang mit Krebs, insbesondere mit Darmkrebs. Das heißt, Sie können Ihr Darmkrebsrisiko senken, indem Sie mehr Ballaststoffe zu sich nehmen (siehe Wie viele Ballaststoffe sollten wir zu uns nehmen?).

In einer Tierstudie wurde gezeigt, dass eine Verringerung der Kalorienaufnahme um 30% sowohl das Tumorwachstum reduzierte als auch die Lebensdauer verlängerte. Obwohl der Mechanismus noch nicht vollständig geklärt ist, wird angenommen, dass weniger Oxidation und dadurch geringere DNA-Schäden dazu führen.

Auch bei anderen Verbindungen in Obst und Gemüse wurde beobachtet, dass sie die Krebsentstehung verlangsamen. Die als Kreuzblütler bezeichneten Gemüsearten (z. B. Brokkoli, Blumenkohl, Kohl und Rosenkohl) sind reich an Nährstoffen, Ballaststoffen, schwefelhaltigen Chemikalien namens Glucosinolate, Indolen und Isothiocyanaten. Tierversuche ergaben, dass diese Stoffe bei Ratten und Mäusen die Krebsentwicklung in verschiedenen Organen verhindern.

Beim Menschen ist bekannt, dass gesunde Ernährungsweisen nicht nur das Krebsrisiko, sondern das Risiko vieler Krebserkrankungen senken. Allerdings sind „Risikosenkung“ und „Behandlung“ zwei unterschiedliche Ziele. Die mediterrane Ernährung ist eine der Ernährungsweisen, die das Krebsrisiko senken. Es gibt jedoch keine für die Krebsbehandlung (Tumorverkleinerung) zugelassene Ernährungsweise. Dennoch wird Menschen mit einer Krebsdiagnose selbstverständlich empfohlen, einem gesunden Ernährungsmuster zu folgen.

3. Weitere Mutationen und maligner Tumor

Wie bereits erwähnt, wird eine gesunde, normale Zelle nicht plötzlich zu einer Krebszelle. Dafür müssen sich genetische Schäden ansammeln. Den ersten Schritt bei Krebs haben wir als genetische Mutation bezeichnet. Das bedeutet jedoch nicht, dass diese genetische Mutation eine ausschließlich auf den ersten Schritt begrenzte Entwicklung ist. Aus dieser Sicht können wir die Krebsentstehung als einen Parameter statt als eine „Ja / Nein“-Antwort auffassen. Eine Zelle, die ihren Weg zum Krebs mit einer Mutation beginnt, setzt diesen Weg bei jedem Schritt mit neuen Mutationen fort (siehe Abbildung 1).

Eine Zelle, die durch eine Mutation die Fähigkeit zur Selbstzerstörung durch Apoptose (programmierten Zelltod) verloren hat, kann später eine weitere Mutation erfahren und die Fähigkeit erlangen, sich vor den Bestandteilen des Immunsystems zu verbergen. Mit einer weiteren Mutation kann sie die Nährstoffquellen des Körpers auf sich umlenken und mit der nächsten die Fähigkeit erwerben, sich sehr schnell zu teilen.

Durch diese Veränderungen erwerben Krebszellen zahlreiche Eigenschaften, die ihnen Vorteile verschaffen. Diese werden als Grundlegende Eigenschaften von Krebs bezeichnet. Abbildung 4 zeigt die 10 grundlegenden Eigenschaften von Krebs.

Dies ist auch der Hauptgrund dafür, dass das Krebsrisiko mit dem Alter steigt: die Ansammlung genetischer Fehler in unseren Zellen. So wie die Apps auf unseren Telefonen durch regelmäßige Aktualisierungen neue Funktionen erhalten, erwerben auch Krebszellen durch Mutationen ständig neue Eigenschaften.

Eine Krebszelle weist gegenüber einer normalen Zelle zahlreiche und verschiedenartige „genetische“ Unterschiede auf. Daneben gibt es unter dem Mikroskop einige besser bekannte „sichtbare“ Unterschiede. Ein Teil davon ist unten in Abbildung 5 zusammengefasst. 

Fazit

Karzinogenese bezeichnet die Krebsentstehung, einen äußerst komplexen Prozess. Krebs ist auf zellulärer Ebene eine genetische Erkrankung. Dass Krebs genetisch ist, bedeutet, dass die Ansammlung genetischer Schäden der entscheidende Prozess bei der Entstehung einer Krebszelle ist. Wie weit sich Krebs mit diesen Mutationen entwickeln kann, liegt derzeit jenseits unserer Beobachtungsmöglichkeiten. Krebs beantwortet jede neue Behandlung mit einer Mutation, die ihn gegenüber dieser Behandlung unempfindlich macht. Das sollte uns natürlich nicht pessimistisch stimmen. Steigende Überlebensraten mit jeder neu entwickelten Behandlung sind ein Erfolg der Medizin. Viele Krebsarten behandeln wir im Frühstadium erfolgreich, und auch bei vielen fortgeschrittenen Erkrankungen erzielen wir zunehmend erfreuliche Ergebnisse. Daneben gibt es Krebsarten, die wir zu chronischen Erkrankungen machen möchten.

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Weitere weniger bekannte Theorien

Es gibt weitere Theorien zur Karzinogenese und Krebsbehandlung, die nicht zu den vorherrschenden Theorien gehören. Sie können verwendet werden, um bestimmte alternative Krebsbehandlungen zu rechtfertigen. Sie müssen jedoch von den etablierten Krebstheorien unterschieden werden, die überprüfbare Hypothesen und eine logische Grundlage besitzen.

Einige auf wissenschaftlichen Belegen beruhende alternative Theorien haben in letzter Zeit an Anerkennung gewonnen. Manche Wissenschaftler vermuten, dass Krebs statt durch Mutationen und epigenetische Veränderungen durch Aneuploidie (zahlenmäßige und strukturelle Chromosomenanomalien) entstanden sein könnte. Sie betrachten Krebs auch als Stoffwechselerkrankung, bei der die Zelle Sauerstoff aus dem Energiegewinnungsweg (oxidative Phosphorylierung) in einen Weg umlenkt, in dem freie Sauerstoffradikale gebildet werden. Dadurch wird Energie statt durch oxidative Phosphorylierung durch aerobe Glykolyse erzeugt, und durch die Ansammlung freier Sauerstoffradikale nimmt der oxidative Stress zu (Theorie des oxidativen Stresses bei Krebs).

Einige Autoren bezeichneten die Annahme, Krebs entstehe durch aufeinanderfolgende zufällige Mutationen, als zu einfach. Stattdessen führten sie Krebs auf angeborene genetische Fehler im Körper zurück, durch die er die Zellvermehrung nicht begrenzen kann. Eine verwandte Theorie schlägt vor, Krebs sei ein Atavismus, also eine evolutionäre Rückkehr zu primitiven mehrzelligen Lebensformen. Die Gene, die für unkontrolliertes Zellwachstum und die Zusammenarbeit zwischen Krebszellen verantwortlich sind, ähneln stark den Genen, die den Zusammenschluss und die Entwicklung der ersten mehrzelligen Lebensformen ermöglichten. Obwohl diese Gene in den Genomen komplexerer Tiere wie des Menschen fortbestehen, werden sie von jüngst entwickelten Genen kontrolliert. Werden die neueren kontrollierenden Gene aus irgendeinem Grund unwirksam, kann die Zelle zu ihrer primitiveren Programmierung zurückkehren und sich unkontrolliert vermehren. Diese Theorie ist eine Alternative zur Vorstellung, Krebs beginne mit invasiven Zellen, die sich im Körper weiterentwickeln. Statt einer solchen Weiterentwicklung besitzen sie eine feste Zahl primitiver Gene, die schrittweise aktiviert werden und ihnen eine begrenzte Variabilität verleihen.

Wie bereits vor der Erläuterung dieser Theorien gesagt, reichen ihre wissenschaftlichen Belege und ihre Logik nicht aus. Das beweist jedoch nicht, dass sie völlig falsch sind. Dafür sind weitere Untersuchungen erforderlich.